IgAN的發(fā)病機(jī)制及臨床治療研究進(jìn)展

李壯林　高麗

【摘要】 IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是發(fā)病率較高的原發(fā)性腎小球疾病，屬于自體免疫性疾病，約40%的患者最終會(huì)發(fā)展成為腎衰竭。IgAN的臨床及病理表現(xiàn)多樣，早發(fā)癥狀包括大量蛋白尿、高血壓、腎損傷、新月體形成和腎小球硬化等。目前針對(duì)IgAN沒(méi)有特異性的治療藥物，主要是通過(guò)抑制免疫反應(yīng)等措施來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展。本綜述對(duì)IgAN的定義、發(fā)病機(jī)制、臨床治療及預(yù)后等進(jìn)行了介紹。

【關(guān)鍵詞】 IgA腎病； 發(fā)病機(jī)制； 治療； 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.11.091 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）11-0185-04

Pathogenesis and Clinical Treatment Progress of IgA Nephropathy/LI Zhuanglin，GAO Li.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（11）：185-188

【Abstract】 IgA nephropathy（IgAN） is not only a high incidence of primary glomerular disease，but also a font immune disease，and about 40% of patients develop kidney failure.Clinical and pathological features of IgAN show complexity，and early symptoms include a large number of proteinuria，hypertension，kidney damage，crescent formation and glomerular sclerosis.Currently，there is no specific therapeutic drug for IgAN，mainly by inhibiting the immune response and other measures to reduce the inflammatory response，delay the progression of the disease.This review summarizes the definition，pathogenesis，clinical treatment and prognosis of IgAN.

【Key words】 IgA nephropathy； Pathogenesis； Treatment； Prognosis

First-authors address：RemeGen，Ltd，Yantai 264006，China

IgAN是非常常見(jiàn)的腎小球腎炎疾病，尤其是環(huán)太平洋地區(qū)，有研究報(bào)道，我國(guó)IgAN患者的發(fā)病率約占腎小球腎炎的50%，在歐洲國(guó)家中IgAN患者的發(fā)病率約占腎小球腎炎的20%[1]。IgAN在以往的研究中屬于良性疾病，但隨著對(duì)IgAN了解的不斷深入，發(fā)現(xiàn)IgAN并非良性疾病，25%～30%的IgAN患者會(huì)發(fā)展成為終末期腎病，男性的患病概率比女性高。IgAN的臨床表現(xiàn)和病理特征豐富，到目前為止其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，所以針對(duì)該疾病沒(méi)有特異性的治療方案，只能延緩病情的進(jìn)展。

1 定義

IgAN分為原發(fā)性IgAN和繼發(fā)性IgAN，其主要特點(diǎn)是在腎小球系膜中有大量的以IgA為主的沉積物，進(jìn)而引起黏膜免疫反應(yīng)攻擊腎臟。IgAN的臨床表現(xiàn)會(huì)隨著病情的改變而發(fā)生變化，主要有肉眼血尿或鏡下血尿、腎病綜合征和急慢性腎損傷等。根據(jù)流行病學(xué)研究顯示，在13 519例腎臟疾病患者的腎活檢中，IgAN占全部腎臟疾病的33.19%，約20%的IgAN患者在10年內(nèi)發(fā)展為腎功能不全[2]，對(duì)患者和社會(huì)造成了很大的負(fù)擔(dān)。

2 發(fā)病機(jī)制

隨著分子與細(xì)胞相互作用及全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了IgAN的自身免疫性質(zhì)[3]。造成IgAN的直接原因是腎小球免疫系膜區(qū)有大量的以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積，通常伴有IgG的沉積和補(bǔ)體C3的成分[4]。IgA是一種體內(nèi)含量最高的免疫球蛋白，分為IgA1和IgA2，IgA1主要由骨髓分泌，IgA2主要由黏膜淋巴細(xì)胞分泌。IgA1和IgA2的糖基化位點(diǎn)不同，IgA1的分子鉸鏈區(qū)有五個(gè)O型糖基化位點(diǎn)，而IgA2則沒(méi)有糖基化位點(diǎn)。

在IgAN患者的血清中存在著高濃度的糖基化水平發(fā)生改變的IgA1，主要表現(xiàn)為N乙酰半乳糖胺增加，O型寡糖鏈半乳糖基化降低，這種半乳糖缺乏型IgA1的水平可能是預(yù)測(cè)IgAN的生物標(biāo)志物[5]。這種改變?nèi)菀讓?dǎo)致IgA1自我凝聚并形成沉淀，而且還會(huì)使IgA1與蛋白、Fc受體和補(bǔ)體等的結(jié)合情況改變。有研究表明，IgAN患者血清中糖基化水平發(fā)生改變的IgA1與腎小球系膜的結(jié)合力比正常人的IgA1高很多[6]，IgA1與系膜細(xì)胞結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致系膜細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的釋放等，并且這種糖基化水平發(fā)生改變的IgA1容易與淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IgG結(jié)合形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)。

除自身免疫疾病因素，IgAN的發(fā)病還可能與遺傳和環(huán)境有關(guān)，大型研究表明，IgAN患者家人的患病率是普通人的十幾倍，推測(cè)IgAN的發(fā)病具有家族聚集性的特點(diǎn)[7]。IgAN患者的基因分型與健康人的基因分型相比IFN-γ水平高于健康對(duì)照組，推論IFN-γ基因可能參了IgAN的發(fā)生和進(jìn)展[8]。有報(bào)道稱結(jié)核分枝桿菌可能與IgAN的發(fā)生有關(guān)，結(jié)核分枝桿菌通過(guò)感染尿道導(dǎo)致膀胱炎從而影響腎臟，出現(xiàn)腎小球疾病等，成為IgAN的環(huán)境誘發(fā)因素[9]。

3 治療

雖然對(duì)IgAN進(jìn)行了深入的研究，但目前為止針對(duì)該疾病還沒(méi)有特異性治療方法。目前主要的治療目標(biāo)是圍繞著減輕炎癥反應(yīng)、控制血壓和減少尿蛋白等途徑來(lái)控制病情的進(jìn)展，治療IgAN的主要藥物類型有免疫抑制劑、激素和抗高血壓類藥物和中藥治療等。除了藥物治療外，IgAN患者還應(yīng)該注意飲食，低蛋白、低磷低鹽，補(bǔ)充葉酸和維生素，避免感冒，注意呼吸道感染的預(yù)控，注意攝水量。

3.1 免疫抑制劑

免疫抑制劑多用于治療進(jìn)展性IgAN，進(jìn)展性IgAN的病理特征為新月體形成伴腎功能快速下降、大量蛋白尿和高血壓等。治療IgAN的免疫抑制劑藥物主要分為化學(xué)藥物和生物藥，化學(xué)藥物包括環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、來(lái)氟米特（Leflunomide，LEF）、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）、咪唑立賓（Imidazole，MZR）和在研的Fostamatinib等，一些在研的生物藥包括利妥昔單抗（Rituxan）、奧法木單抗（Ofatumumab）和Atacicept等。單獨(dú)應(yīng)用免疫抑制劑治療IgAN的情況較少，常常聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgAN。有研究結(jié)果顯示，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在治療IgAN上具有較好的療效和安全性[10]。另有證據(jù)顯示，維生素D聯(lián)合免疫抑制劑他克莫司治療IgAN時(shí)可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和NF-κB/TLR4途徑從而起到緩解腎組織損傷的作用[11]。

CTX是一種烷化劑類藥物，具有顯著的免疫抑制作用，能夠抑制抗原抗體反應(yīng)，能夠選擇性的作用于淋巴細(xì)胞，可以減少B細(xì)胞分泌抗體，有抗炎作用。以往研究表明聯(lián)合運(yùn)用糖皮質(zhì)激素潑尼松和CTX治療病情嚴(yán)重的IgAN患者，比如伴有血尿和蛋白尿并有急性組織炎性改變的IgAN患者有良好的治療效果，激素聯(lián)合CTX治療新月體IgAN也有顯著的治療效果，但會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)和造血功能造成損害。在IgAN患者的長(zhǎng)期隨訪觀察結(jié)果表明，連續(xù)的CTX脈沖療法治療可顯著地降低蛋白尿水平，緩解病情的發(fā)展。

AZA屬于非特異性細(xì)胞毒藥物，是嘌呤類似物的免疫抑制劑，主要用于治療自體免疫性疾病，其治療IgAN的主要機(jī)制是抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，從而阻止DNA的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，產(chǎn)生免疫抑制作用，可以抑制B細(xì)胞的增殖和功能，抑制免疫球蛋白的合成。有大型研究表明，接受糖皮質(zhì)激素潑尼松龍和AZA聯(lián)合治療的IgAN患者，與只接受潑尼松龍治療的IgAN患者相比，其病情恢復(fù)較好，表明AZA能夠減緩病情的進(jìn)展、改變組織學(xué)特點(diǎn)[12]。但對(duì)于進(jìn)行性腎衰竭等病情較為嚴(yán)重的患者不推薦AZA聯(lián)合潑尼松龍治療，會(huì)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

LEF是異唑類免疫抑制劑，通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而減少淋巴細(xì)胞的合成，LEF還能夠減少免疫復(fù)合物在腎組織的沉積，減輕炎癥反應(yīng)。在一項(xiàng)多中心、前瞻性、雙重模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受LEF聯(lián)合替米沙坦治療的IgAN患者與其他治療組的IgAN患者相比，其蛋白尿和尿酸水平明顯下降[13]。

MMF是一種高效的免疫抑制劑，具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，并且安全性較高，MMF在體內(nèi)脫脂后會(huì)形成霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），MPA通過(guò)抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶的活性，起到抑制嘌呤合成的作用，從而抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞凋亡凋亡，減少抗體生成，起到免疫抑制作用。有研究顯示，與安慰劑或皮質(zhì)類固醇相比，MMF能夠顯著降低IgAN患者的蛋白尿，有較高的緩解率[14]，但是另一項(xiàng)研究報(bào)告中顯示，與安慰劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比，MMF未見(jiàn)明顯的治療效果[15]。MMF對(duì)于治療IgAN是否有作用尚存在爭(zhēng)議，在2012年的改善全球腎臟疾病預(yù)后指南上沒(méi)有將MMF作為治療IgAN的治療指南，但其安全性和耐受性較好。

Fostamatinib是由Rigel制藥和阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的藥物，是脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）的抑制物，已完成多個(gè)適應(yīng)證的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，由于療效不理想，并且發(fā)生了高血壓等不良事件，不得被叫停，目前正在IgAN的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[16]。SYK是一種胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶，參與體內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，在免疫細(xì)胞的激活和成熟中扮演著重要的角色，F(xiàn)ostamatinib是SYK的抑制物，從而阻斷多種免疫細(xì)胞的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，在抗炎、抗過(guò)敏和自身免疫疾病等方面有顯著效果。

Rituxan和Ofatumumab都是靶向抗CD20的單克隆抗體，Rituxan是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，Ofatumumab是一種全人源化的單克隆抗體，能夠與B細(xì)胞上的CD20結(jié)合。研究人員認(rèn)為，Rituxan和Ofatumumab能夠減少IgAN患者中免疫復(fù)合物在腎小球系膜中的沉積。CD20只存在于前B細(xì)胞和成熟的B淋巴細(xì)胞中，不存在于其他細(xì)胞中，Rituxan和Ofatumumab與CD20結(jié)合后會(huì)使CD20固化在B細(xì)胞膜上，不會(huì)以游離抗原的形式在血漿中存在，并且會(huì)使得B細(xì)胞發(fā)生溶解反應(yīng)，使B細(xì)胞凋亡，從而起到免疫抑制作用。以往的研究中已經(jīng)顯示出了Rituxan在一系列腎小球疾病治療中具有良好的耐受性和有效性。有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，給予IgAN患者Rituxan或Ofatumumab治療能夠有效降低的蛋白尿水平，降低腎組織損傷并改腎功能[17]。

Atacicept是由默克雪蘭諾公司開(kāi)發(fā)的一種重組融合蛋白，目前在臨床階段，能夠同時(shí)阻斷B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLYs）和B淋巴細(xì)胞激活因子（APRIL），并且還可以抑制自身反應(yīng)性抗體，從而抑制B細(xì)胞的活性。治療IgAN的在研生物藥物見(jiàn)表1。

3.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid hormone，GC）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，是由腎上腺皮質(zhì)分泌的甾體激素，具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒和抗休克的功能等。GC作為治療IgAN的常用手段，相對(duì)于免疫抑制劑藥物能夠更顯著地降低IgAN患者的蛋白尿水平[18]，但經(jīng)常使用會(huì)引發(fā)一系列的副作用，特別是GC誘導(dǎo)的糖尿病，有臨床研究表明，利用類固醇脈沖治療方案聯(lián)合扁桃體切除術(shù)治療IgAN患者，有20%的患者在住院期間發(fā)展成糖尿病，但是不排除患者是糖尿病家族史[19]。有報(bào)道稱一名患有嚴(yán)重IgAN的男孩使用潑尼松龍、咪唑立賓、華法林和雙酯嗪聯(lián)合治療2年，蛋白尿和血尿均消失，腎活檢顯示病理學(xué)得到改善[20]。Pharmalink醫(yī)藥公司的Nefecon藥物目前正處于Ⅱ期臨床研究階段，Nefecon屬于皮質(zhì)類固醇藥物，運(yùn)用了阿基米德TARGIT藥物輸送技術(shù)，使藥物運(yùn)送到體內(nèi)器官區(qū)域，尤其是小腸器官周圍，形成腸道免疫網(wǎng)絡(luò)，其臨床結(jié)果顯示Nefecon能夠顯著降低IgAN患者的蛋白尿水平。

3.3 抗高血壓類藥物

抗高血壓類藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin receptor antagonist，ARB）和β受體阻滯劑等。ACEI和ARB屬于腎素-血管緊張素-系統(tǒng)（Renin angiotensin system，RAS）阻斷藥物，能夠顯著減少蛋白尿、抵抗炎癥細(xì)胞滲透和改善腎小球結(jié)構(gòu)的功能。在2012年的改善全球腎臟疾病預(yù)后指南上提出，針對(duì)IgAN的治療中只有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）顯示出了有價(jià)值的高水平治療效果。有研究表明，腎功能減退與尿蛋白增加量密切相關(guān)，當(dāng)IgAN患者的蛋白尿>1 g/d時(shí)，推薦長(zhǎng)期使用ACEI或ARB。多項(xiàng)研究表明ACEI/ARB能夠顯著降低IgAN患者的蛋白尿，在保護(hù)腎功能方面有顯著作用[21]，ACEI和ARB聯(lián)合用藥比單個(gè)藥物劑量加倍效果要好。

3.4 中藥治療

根據(jù)IgAN的臨床癥候特點(diǎn)觀察，可以歸屬中醫(yī)學(xué)范疇，如“尿血”“腰痛”和“水腫”等。中醫(yī)界認(rèn)為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)為IgAN的病機(jī)特點(diǎn)，在治療上以扶正補(bǔ)虛為主，以活血化瘀為輔進(jìn)行治療。在大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示中藥黃秋葵比血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦鉀的治療效果更安全有效，在減少尿蛋白、保護(hù)腎功能方面有顯著的效果[22]。在中藥與中西醫(yī)結(jié)合治療IgAN的效果比對(duì)分析中發(fā)現(xiàn)，單純中醫(yī)治療病情較輕的IgAN患者具有較好的效果，中西醫(yī)結(jié)合治療病情較重的IgAN患者具有較好的結(jié)果[23]。

4 預(yù)后

IgAN的預(yù)后因素與患者的年齡、蛋白尿水平、血肌酐、尿酸等水平有關(guān)。IgAN的組織學(xué)分類對(duì)于病情的治療和評(píng)估至關(guān)重要，2009年由牛津大學(xué)通過(guò)分析來(lái)自11個(gè)國(guó)家的265名IgAN患者的腎活檢標(biāo)本，確定了四種組織學(xué)特征作為IgAN預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，分別是腎小球系膜細(xì)胞增多、內(nèi)毛細(xì)管超細(xì)胞性、節(jié)段性腎小球硬化和腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化[24]。IgAN患者的新月體病變與腎功能衰竭密切相關(guān)，可作為IgAN預(yù)測(cè)因子新的牛津分類[25]。

有研究報(bào)道表明，腎小球和全身水平的補(bǔ)體激活水平與IgAN的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后效果存在相關(guān)性，腎小球系膜區(qū)沉積的免疫復(fù)合物通過(guò)活化系膜細(xì)胞，產(chǎn)生大量的炎癥因子，進(jìn)一步激活補(bǔ)體系統(tǒng)，血清補(bǔ)體C3的降低和C4的升高會(huì)導(dǎo)致IgAN患者的預(yù)后水平較差[26]。

5 展望

IgAN是一類高發(fā)病率的原發(fā)性腎小球腎炎疾病，其臨床和病理表現(xiàn)多樣，發(fā)病原因尚不完全明確，具有多基因參與、多免疫損傷的特點(diǎn)，根據(jù)現(xiàn)有的研究很難制定統(tǒng)一的治療方案，需要進(jìn)一步的研究。隨著對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)、現(xiàn)代分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)手段的不斷進(jìn)步，對(duì)IgAN將會(huì)有更加深入的了解，從而給予IgAN患者更精準(zhǔn)的早期診治。

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（收稿日期：2017-11-03）