放化療聯(lián)合抗血管形成藥靶向治療非小細胞肺癌的臨床研究

朱晶

【摘要】 目的：探討放化療聯(lián)合抗血管形成藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療非小細胞肺癌的臨床有效性與安全性。方法：以2012年1月-2016年9月筆者所在醫(yī)院腫瘤科80例非小細胞肺癌患者為研究對象，依據(jù)治療方法不同分為兩組。試驗組40例，患者放化療同期聯(lián)合抗血管形成藥物靶向治療，用藥重組人血管內(nèi)皮抑制素；對照組40例，患者單純放化療。對比觀察兩組臨床療效，統(tǒng)計毒副反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：試驗組腫瘤客觀緩解率（52.50%）高于對照組（37.5%），疾病控制率（92.50%）高于對照組（80.00%），比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組骨髓抑制52.50%，胃腸道反應(yīng)70.0%，放射性損傷42.5%，肝腎功能損傷10.0%，各指標與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：放化療聯(lián)合抗血管形成藥靶向治療非小細胞肺癌協(xié)同作用良好，可顯著增強腫瘤抑制效果，提高疾病控制率，對改善患者預(yù)后具有積極作用，而且聯(lián)合治療未明顯增加毒副反應(yīng)，應(yīng)用安全可靠，值得推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 非小細胞肺癌； 放療； 化療； 抗血管形成藥； 靶向治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.11.012 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）11-0025-03

原發(fā)性支氣管肺癌（簡稱肺癌）是臨床常見致死性惡性腫瘤，起源于支氣管黏膜或腺體，近年發(fā)病率增高明顯，現(xiàn)分別居男性惡性腫瘤第一位和女性惡性腫瘤第二位，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)性死亡的重要原因，文獻[1]報道占所有癌癥死亡的33%，嚴重危害人群生命健康。依據(jù)病理學，肺癌可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）兩種，其中后者是肺癌常見類型，構(gòu)成比占80%以上。由于起病隱匿，多數(shù)NSCLC于中晚期確診，已錯失手術(shù)最佳時機，臨床治療主要采用以放療和化療為主的綜合療法，以延緩腫瘤進展，延長患者生存。靶向治療指在細胞分子水平上針對致癌位點進行藥物治療以促使腫瘤細胞特異性死亡，是現(xiàn)階段腫瘤研究的熱點，我國近年基于內(nèi)皮抑素自主研制出了新型抗腫瘤靶血管藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素，在NSCLC靶向治療研究上取得巨大進步。文章現(xiàn)以筆者所在醫(yī)院近年收治NSCLC患者為例，對重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療聯(lián)合放化療的臨床效果進行分析和探討，旨在為提高不可切除NSCLC的治療效果提供借鑒和參考，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2012年1月-2017年9月筆者所在醫(yī)院腫瘤科80例NSCLC患者為研究對象，納入標準：（1）組織病理學檢查確診TNM Ⅲ期或Ⅳ期非小細胞肺癌；（2）首次就診，既往未行相關(guān)治療；（3）KPS評分≥60分；（4）放化療適應(yīng)證；（5）預(yù)計生存期≥3個月；（6）依從性良好，治療配合，隨訪全面，資料齊全；（7）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）合并小細胞肺癌的混合型肺癌；（3）放化療禁忌證；（4）心腎功能不全；（5）過敏體質(zhì)或既往生物制劑過敏反應(yīng)史；（6）中途退出或失訪。依據(jù)治療方法不同分為兩組。試驗組（40例）：男26例，女14例；年齡30～70歲，平均（53.6±7.1）歲；鱗癌23例，腺癌14例，大細胞癌2例，混合型肺癌1例；TNM Ⅲ期21例，Ⅳ期19例。對照組（40例）：男24例，女16例；年齡31～70歲，平均（53.8±7.4）歲；鱗癌22例，腺癌14例，大細胞癌2例，混合型肺癌2例；TNM Ⅲ期22例，Ⅳ期18例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組（放療同期化療） 放療采用三維適形技術(shù)，治療前CT增強掃描，數(shù)據(jù)上傳治療計劃系統(tǒng)，勾畫腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)及危及器官，并最終經(jīng)優(yōu)化形成計劃靶區(qū)（PTV）。處方：95%PTV，2 Gy/d，5 d/周，總劑量50～64 Gy。

化療采用DP方案或GP方案。DP方案：多西他賽75 mg/m2，第1天靜滴，順鉑25 mg/m2，第1～3天靜滴，21 d為一療程。GP方案：吉他卡賓1 000 mg/m2，第1、8天靜滴，順鉑25 mg/m2，第8～10天靜滴，21 d為一療程?；颊呋熍c放療同期進行，完成療程3～6個，用藥期間加強營養(yǎng)支持，常規(guī)予以止吐等對癥治療。

1.2.2 試驗組（放化療同期靶向治療） 本組放療方法、化療方案及療程等均同對照組，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管形成藥靶向治療。治療用藥重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度），用法用量：本品7.5 mg/m2混以0.9%氯化鈉注射液500 ml緩慢靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥14 d，休息7 d，共計21 d為一療程，首次用藥與患者化療第1天同步。患者完成靶向治療3～6個療程，用藥期間定期檢查血常規(guī)、心電圖及肝腎功能，加強一般治療。

1.3 觀察指標與評價標準

療程結(jié)束后，對比觀察兩組近期療效。療效評估依據(jù)CT復(fù)查影像，評價標準參照WHO關(guān)于實體瘤療效的評價標準擬定。完全緩解（CR）：可見腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大兩徑乘積縮小50%以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大兩徑乘積縮小不足50%或增大不超過25%；進展（PD）：腫瘤病灶最大兩徑乘積增大小于25%，或出現(xiàn)新病灶[2]。客觀緩解率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

治療期間，統(tǒng)計兩組毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)評價依據(jù)WHO化療毒副反應(yīng)分級標準和RTOG急性放射損傷分級標準[3]，分為0～Ⅳ級。計算方法：毒副反應(yīng)率=毒副反應(yīng)Ⅰ～Ⅳ級患者數(shù)之和/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

以SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

試驗組NSCLC客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較

試驗組各類毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

化療是現(xiàn)階段治療不能手術(shù)切除NSCLC的主要手段，臨床多采用第三代化療新藥聯(lián)合鉑類藥物的治療方案，以控制腫瘤進展，延長患者生存。但是，單純化療效果欠理想，文獻[4]報道腫瘤客觀緩解率不足30%，而采用聯(lián)合放射技術(shù)的綜合療法進行NSCLC治療，雖在提高療效上具有一定積極作用，但從現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)及研發(fā)水平來看，短期內(nèi)在放療及傳統(tǒng)抗腫瘤藥物領(lǐng)域顯著提高NSCLC療效及患者生存曲線已較為困難。

近年，隨著腫瘤研究的深入，癌癥治療觀念及模式已經(jīng)從傳統(tǒng)的細胞攻擊逐漸轉(zhuǎn)向靶向治療[5]。特別是在確認血管生成對實體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的促進作用以后，抗血管形成靶向治療得到臨床的高度重視，目前已經(jīng)成為腫瘤研究的熱點[5]。靶向治療開創(chuàng)了腫瘤化療新領(lǐng)域，不同于傳統(tǒng)的細胞廣泛毒化療，其用藥能通過作用于明確的致癌位點來發(fā)揮特異性抗腫瘤效果，使治療更具針對性，從而大大降低細胞毒性，減少化療毒副反應(yīng)，增加治療效果[6]。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國自主研制的血管生成抑制類生物制品，能通過特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細胞來抑制腫瘤新生血管的遷移并誘導(dǎo)其凋亡，從而阻斷血管形成，切斷營養(yǎng)供給，達到抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移及促進腫瘤萎縮的效果[7]。目前，重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療聯(lián)合化療已經(jīng)成為我國晚期NSCLC一線治療標準方案，兩者的聯(lián)合作用已經(jīng)得到證實和肯定[8]。有研究在肺癌PC、DP和NP方案化療同期予以患者重組人血管內(nèi)皮抑制素均不同程度地提高了疾病控制率（P<0.05），效果顯著[9]。而在與放療的聯(lián)合應(yīng)用方面，目前關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑制素對放療增敏作用的研究已經(jīng)開展并取得初步成果[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，長期放療會增加血管內(nèi)皮生長因子表達，使腫瘤產(chǎn)生放射抗拒，降低療效，而重組人血管內(nèi)皮抑制素能下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子核糖核酸及蛋白的表達，從而減輕抗拒，提高化療效果[11]。

目前，臨床關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑制素同期聯(lián)合放化療治療NSCLC的報道較少。本次臨床研究結(jié)果顯示，試驗組腫瘤客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組，毒副反應(yīng)則無明顯差異，表明化療、放療和重組人血管內(nèi)皮抑制素靶向治療三者機制互補，聯(lián)合效應(yīng)強，可有效提高NSCLC治療效果，且不明顯增加毒副反應(yīng)，應(yīng)用安全可靠[12]。但時值得注意的是，重組人血管內(nèi)皮抑制素可產(chǎn)生心臟毒性，臨床應(yīng)用需嚴格排除禁忌證，同時加強對患者的心電監(jiān)護，以進一步保證用藥安全，提高治療效果。

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（收稿日期：2017-10-27）