ADC值在原發(fā)性腦淋巴瘤放療療效中的預(yù)測(cè)價(jià)值

師達(dá)，石亞男，詹文華，楊旭娟，張攀，李健，徐夢(mèng)瑩，陳兵

作者單位：1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放療科，銀川 750004 3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放射科，銀川 750004

原發(fā)性腦淋巴瘤是起源于腦實(shí)質(zhì)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)，屬于罕見(jiàn)腦惡性腫瘤，約占所有腦腫瘤的3%[1]，對(duì)放療敏感[2]。若能在治療前對(duì)放療療效有所預(yù)判，無(wú)論是對(duì)醫(yī)師治療方案的決策或是對(duì)患者自信心的建立都有一定作用。本文收集經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射治療的原發(fā)性腦淋巴瘤患者，分析放療前擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)中的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值能否作為預(yù)測(cè)原發(fā)性腦淋巴瘤放療療效的指標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2009至2017年經(jīng)臨床和病理活檢證實(shí)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的20例原發(fā)性腦淋巴瘤患者資料，所有病例均無(wú)免疫缺陷性疾病病史。其中男性 7例，女性13例，年齡39～80歲，平均年齡(57.91±9.22)歲；單發(fā)病灶者12例，多發(fā)病灶者8例，共計(jì)35處病灶。

1.2 療效評(píng)價(jià)

所有病例放射治療前行MRI增強(qiáng)+DWI檢查。根據(jù)治療前MRI、CT融合圖像定位并勾畫靶區(qū)，第一療程中臨床靶區(qū)CTV為全腦，計(jì)劃靶區(qū)PTV為CTV+0.3 cm。處方劑量為95% PTV 36 Gy/1.8 Gy/20 f。第一療程完成后行MRI增強(qiáng)+DWI檢查進(jìn)行復(fù)查。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1[3]，全部強(qiáng)化的腫瘤灶消失被認(rèn)為是完全緩解(complete remission，CR)，所有強(qiáng)化瘤灶的最大徑之和至少減少30%者被認(rèn)為部分緩解(partial remission，PR)，增加或出現(xiàn)新瘤灶者被認(rèn)為進(jìn)展(progressive disease，PD)，非PR/PD者被認(rèn)為穩(wěn)定(stable disease，SD)。將PR、PD、SD組歸為非CR組，故本文重點(diǎn)研究CR組與非CR組中ADC值的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 檢查方法

本研究的儀器設(shè)備為GE公司 Signa Twin Speed HDXt 1.5 T超導(dǎo)型臨床醫(yī)用磁共振儀，線圈采用8通道頭顱線圈檢查。增強(qiáng)掃描采用T1WI抑脂序列掃描，掃描包括橫軸位、矢狀位及冠狀位，掃描為SE-T1FLAIR序列(TR=1740～2378 ms，TE=25.2～26.8ms)、FRFSE-T2WI序列(TR=3960～4660 ms，TE=99.7～108.7 ms)、T2FLAIR(TR=8402～8802 ms，TE=120.8～149.9 ms)。DWI序列采用EPI-DWI (TR=4200.0 ms，TE=62.0 ms；b=0、1000 s/mm2)，上述序列層厚6 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV為18 cm×24 cm。兩次掃描保證掃描基線一致。

1.4 影像分析

由2名醫(yī)學(xué)影像科高年資主治醫(yī)師或副主任醫(yī)師共同探討后，指定同一人進(jìn)行測(cè)量及感興趣區(qū)(region of interest，ROI)勾畫，以軸位T1WI增強(qiáng)序列測(cè)定每一層面腫瘤最大徑并計(jì)算直徑總和，并根據(jù)放療前后腫瘤最大徑計(jì)算腫瘤消退率，腫瘤消退率=(放療前腫瘤直徑總和-放療后腫瘤直徑總和)/放療前腫瘤直徑總和×100%[4]。再根據(jù)軸位增強(qiáng)T1WI序列上的強(qiáng)化腫瘤位置，勾畫每一個(gè)層面上相對(duì)應(yīng)ADC值圖的ROI，ADC值圖由隨機(jī)軟件自動(dòng)生成，ROI包含瘤體的整個(gè)強(qiáng)化部分，多發(fā)者逐個(gè)勾勒，避開囊變、壞死、出血、血管等非腫瘤實(shí)性成分。逐層獲取ADC平均值并計(jì)算所有層面平均ADC值的平均值(ADCmean)，同時(shí)逐層獲取后選擇記錄下整個(gè)腫瘤的最小ADC值(ADCmin)、最大ADC值(ADCmax)。兩人對(duì)ROI勾畫的意見(jiàn)不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商取得一致意見(jiàn)或與上級(jí)醫(yī)師商討取得一致。具體測(cè)量方法詳見(jiàn)圖1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)均驗(yàn)證正態(tài)性及方差齊性，滿足條件者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)驗(yàn)證放療前CR組與非CR組的3種ADC值差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若資料不符合正態(tài)和方差齊性條件，則采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Pearson相關(guān)性分析分別評(píng)價(jià)腫瘤3種ADC值與腫瘤消退率的相關(guān)性。使用MedCalc15.2.2軟件制作受試者工作特性(receiver operating characteristic，ROC)曲線，并計(jì)算有相關(guān)性的ADC值預(yù)測(cè)放療有無(wú)緩解的閾值，獲得相應(yīng)的敏感度和特異度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

本組病例患者中單發(fā)病灶者12例，多發(fā)病灶者8例，共計(jì)35處病灶。其中基底節(jié)區(qū)9個(gè)、側(cè)腦室旁10個(gè)、三腦室旁2個(gè)、胼胝體2個(gè)、額葉深部2個(gè)、額葉深部-皮層下1個(gè)、顳葉深部1個(gè)、丘腦2個(gè)、腦干2個(gè)、小腦半球4個(gè)。35個(gè)病灶實(shí)性部分呈均勻性明顯強(qiáng)化，DWI呈不同程度的高信號(hào)。

2.2 ADC值與病灶分組

放療后復(fù)查MRI增強(qiáng)及DWI進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)為CR的病灶為22個(gè)，PR者12個(gè)，SD者1個(gè)，故CR組為22個(gè)病灶，非CR組為13個(gè)病灶，CR率為62.86%。每組的3種ADC值結(jié)果見(jiàn)表1。并且將每個(gè)病灶對(duì)應(yīng)的患者年齡進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，得出P＞0.05；將每個(gè)病灶對(duì)應(yīng)的患者性別進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，得出P＞0.05，提示CR組及非CR組在年齡及性別兩因素中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別及年齡對(duì)放療后的分組無(wú)明顯影響。

2.3 ADC值的預(yù)測(cè)價(jià)值

CR組與非CR組間ADCmin、ADCmean的差異性檢驗(yàn)分別用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，得出兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；CR組中的ADCmax值不滿足正態(tài)分布(Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，P＜0.05)，故采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較，得出兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。ADCmin、ADCmean與腫瘤消退率有相關(guān)性(P＜0.05)，而ADCmax與腫瘤消退率無(wú)明顯相關(guān)性(P＞0.05)。3組ADC值的ROC曲線分析見(jiàn)表2及圖2、3。

圖1 男，60歲，左側(cè)額葉原發(fā)性腦淋巴瘤。A～D：放療前后病灶的T1WI增強(qiáng)序列，在此序列上測(cè)量放療前(A、B)及放療后(C、D)的腫瘤最大徑之和，并計(jì)算腫瘤消退率；E：放療前ADC圖與T1WI增強(qiáng)序列融合圖像，在此圖像上勾畫全瘤灶感興趣區(qū)并測(cè)量相應(yīng)瘤灶的ADC值；F：DWI示感興趣區(qū)呈明顯擴(kuò)散受限；G、H：高倍鏡下(HE，×400)可見(jiàn)小圓形腫瘤細(xì)胞呈彌漫性分布(G)，結(jié)合免疫組化LCA陽(yáng)性(H)及CD20陽(yáng)性，符合非霍奇金淋巴瘤(彌漫B細(xì)胞型)Fig. 1 Male, 60 years old, primary brain lymphoma in the left frontal lobe. A—D: The sum of the maximum tumor diameters before radiotherapy (A, B)and after radiotherapy (C, D) was measured on this sequence, and then the tumor regression rate was calculated; E: The fusion image of TIWI enhanced image and ADC map (before radiotherapy), in this image, the region of interest of the whole tumor and the ADC value was delineated; F: DWI showed that the region of interest was significantly diffusely restricted; G, H: At high magnification, small round tumor cells were diffusely distributed (G), combined with immunohistochemical positive for LCA (H) and positive for CD20, considered as non-Hodgkin's lymphoma (Diffuse B cell type).

表1 CR組與非CR組簡(jiǎn)要統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.1 CR group and non-CR group summary statistical results

表2 3組ADC值的ROC曲線分析Tab.2 Analysis of ROC curve of three groups of ADC values

圖2 ADCmin的ROC曲線Fig.2 ROC curve of ADCmin .

圖3 ADCmean的ROC曲線Fig.3 ROC curve of ADCmean.

3 討論

原發(fā)性腦淋巴瘤屬于結(jié)外淋巴瘤，好發(fā)于深部腦白質(zhì)或腦表面灰白質(zhì)交界區(qū)，可呈單個(gè)或多發(fā)結(jié)節(jié)/團(tuán)塊狀[5]。最常見(jiàn)的病理類型為彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤，少數(shù)還可以為低度惡性B細(xì)胞型淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤[6]。既往有學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些基因如BRCA1，可能對(duì)腦淋巴瘤的預(yù)后有預(yù)測(cè)指導(dǎo)作用[7]，但目前尚無(wú)公認(rèn)的相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)[2]。

3.1 DWI原理及應(yīng)用

DWI是一種無(wú)創(chuàng)性檢查方式，能夠通過(guò)磁共振DWI信號(hào)強(qiáng)弱觀察活體組織中反映水分子的微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)變化，可以用來(lái)反映出細(xì)胞水平的組織結(jié)構(gòu)相對(duì)較小的變化[8]。但DWI圖像信號(hào)除了受腫瘤組織的ADC和T2信號(hào)影響外，還受組織的擴(kuò)散敏感梯度(b)以及各向異性等影響，ADC值受的影響相對(duì)較少，能夠比較準(zhǔn)確地反映病變的擴(kuò)散狀況[9]。ADC值用于量化上述信息，與水分子擴(kuò)散能力正相關(guān)，與DWI信號(hào)呈負(fù)指數(shù)關(guān)系[10]。目前DWI已在腫瘤的鑒別與療效評(píng)估中廣泛應(yīng)用，如既往已有相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用DWI(ADC值)進(jìn)行腫瘤放化療療效的預(yù)測(cè)，如Sugahara等[11]發(fā)現(xiàn)ADC值較低的膠質(zhì)瘤患者放療療效好于ADC值較高者，另有學(xué)者總結(jié)[12]既往對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤、乳腺癌化療及子宮頸癌、直腸癌放療或同步放化療的研究證實(shí)，治療前腫瘤ADC值能夠作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，反映其對(duì)治療的敏感性，且可預(yù)測(cè)療效。

3.2 ADC值的預(yù)測(cè)價(jià)值及其機(jī)制討論

本研究中將CR和非CR不同療效的病灶進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)收集的病例中CR率為62.86%，與既往文獻(xiàn)相似[13]。并且本研究得出結(jié)論在放療前可以通過(guò)ADCmin值、ADCmean值預(yù)判患者放療后腫瘤病灶是否為完全緩解，而ADCmax值對(duì)療效分組的預(yù)判沒(méi)有明顯的作用。本研究進(jìn)一步將ADCmin值及ADCmean值進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)這兩者的診斷效能均較好，后者敏感性較高、前者特異性較高，這意味著ADCmin與ADCmean可以作為預(yù)測(cè)腦淋巴瘤放療療效的有效影像學(xué)指標(biāo)，并且當(dāng)ADCmin大于0.602×10-3mm2/s、ADCmean大于0.800×10-3mm2/s時(shí)患者放療療效較好，能在放療周期完成后達(dá)到完全緩解的效果。

腦淋巴瘤有別于其他腦內(nèi)常見(jiàn)腫瘤，DWI序列以高信號(hào)為主[14]，這是由于腦淋巴瘤細(xì)胞核漿比例高、胞內(nèi)核糖體及復(fù)合蛋白質(zhì)分子較多，因此細(xì)胞內(nèi)水分子粘滯度高[15]；且腦淋巴瘤腫瘤細(xì)胞豐富、細(xì)胞排列緊密，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙小，造成腫瘤細(xì)胞水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)明顯受限，其ADC值減低[16]。本研究得出CR組ADC值較非CR組高，表明在同為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的情況下，非CR組的病灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞密度可能高于CR組。腦淋巴瘤能破壞血腦屏障，造成對(duì)比劑外漏，進(jìn)而表現(xiàn)出強(qiáng)化。本文按照RECIST指南分組，放療后非CR組的增強(qiáng)掃描圖像上病灶強(qiáng)化減小程度弱于CR組，這可能表明非CR組的血腦屏障修復(fù)程度弱于CR組病灶，即由于CR組(ADC值較高者)的腦組織破壞程度較低，更有利于放療后的血腦屏障修復(fù)，從而引起病灶強(qiáng)化程度的減弱或消失[8]，因此ADC能夠在放療前進(jìn)行療效分組的預(yù)測(cè)。筆者認(rèn)為ADCmin值、ADCmean值這兩個(gè)指標(biāo)可以較好地反映腫瘤細(xì)胞密度情況，前者代表了病灶中腫瘤細(xì)胞密度最大的部位，后者代表了病灶平均腫瘤細(xì)胞密度，均是腫瘤的實(shí)質(zhì)部分；而ADCmax對(duì)應(yīng)著腫瘤細(xì)胞密度最小的部位，瘤體內(nèi)存在細(xì)胞密度不均、甚至是肉眼難辨的微壞死/囊變的區(qū)域[17]，這些區(qū)域并不能真實(shí)地反映出腫瘤細(xì)胞密度，這也是筆者認(rèn)為ADCmin值、ADCmean值有預(yù)測(cè)價(jià)值，而ADCmax不是有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)的原因。

3.3 不足與展望

本研究收集病例數(shù)有限，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚、誤差，但結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，本研究結(jié)果與既往研究一致，放療前的腦淋巴瘤ADCmin值、ADCmean值可以預(yù)測(cè)淋巴瘤放療療效，而ADCmax值可能不是良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。DWI作為應(yīng)用廣泛的MRI功能成像技術(shù)，本研究希望能夠?qū)⑵渥鳛槟X淋巴瘤MRI檢查的常規(guī)序列，這將對(duì)淋巴瘤患者有著不可替代的重要作用。