術(shù)前動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)MR灌注加權(quán)成像在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后評估中的價(jià)值研究

梁甜甜，張輝，王效春，譚艷，秦江波，王樂，張磊

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，太原030001 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原 030001

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)上皮組織來源的腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤。根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，膠質(zhì)瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的27%，占惡性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的80%[1]。大量研究證實(shí)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相關(guān)因素包括患者基本臨床特征、治療措施以及最新報(bào)道的分子學(xué)特征等[2-5]。然而數(shù)年來膠質(zhì)瘤預(yù)后評價(jià)仍主要依靠病理學(xué)分級，如間變性星形細(xì)胞瘤中位生存期約為3年，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤約為1年[6-7]。但是病理學(xué)有其自身的局限性，一方面，通過活檢或手術(shù)切除的方式獲取樣本，為有創(chuàng)檢查；另一方面，由于膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性導(dǎo)致的采樣誤差以及立體定向活檢時(shí)檢查者間的主觀認(rèn)知偏差等，使其誤診率較高[8]。

動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)(dynamic susceptibility contrast，DSC)磁共振成像技術(shù)無創(chuàng)且具有可重復(fù)性，其參數(shù)之一相對腦血流量(relative cerebral blood volume，rCBV)值可評價(jià)腫瘤微血管生成，間接反映腦腫瘤的惡性程度[9]。本研究主要目的在于研究rCBVmax值與膠質(zhì)瘤患者總生存期(overall survival，OS)的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年1月至2016年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理確診為膠質(zhì)瘤的62例患者資料，術(shù)前行MRI常規(guī)、增強(qiáng)及DSC掃描，術(shù)后所有患者均于本院行放化療以及頭顱MRI檢查定期隨訪。其中，男34例，女28例，年齡21～74歲，平均年齡(49±12)歲。中位OS為20.1個(gè)月。依據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2016年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤新分類標(biāo)準(zhǔn)[10]，病理證實(shí)WHO Ⅱ級29例，Ⅲ級21例，Ⅳ級12例；星形細(xì)胞瘤(astrocytoma，AA)59例，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(oligodendroglioma，OG)1例，少突星形細(xì)胞瘤(oligodendrocytoma，OGA)2例。

1.2 檢查方法

采用GE Signa HDx 3.0 T超導(dǎo)型MR成像系統(tǒng)和8通道頭顱相控陣線圈?；颊哂谑中g(shù)前行常規(guī)T1WI、T2WI、液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列，然后靜脈團(tuán)注釓噴酸葡甲胺鹽(Gd-DTPA，0.2 ml/kg)行DSC MR灌注掃描，最后行增強(qiáng)T1WI掃描。

1.2.1 常規(guī)序列參數(shù)

(1)梯度回波T1WI：TR 195 ms，TE 4.8 ms，反轉(zhuǎn)角70°，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣256×256，NEX 1，層厚 6.0 mm，間隔1.2 mm；(2)快速自旋回波T2WI：TR 5900 ms，TE 98 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣320×299，NEX 2，層厚6.0 mm，間隔1.2 mm；(3) T2WI-FLAIR：TR 8000 ms，TE 95 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣256×256，NEX 1，層厚 6.0 mm，間隔1.2 mm。

1.2.2 DSC MR灌注成像參數(shù)

采用梯度回波平面回波成像序列，TR 1500 ms，TE 14.5 ms，反轉(zhuǎn)角90°，NEX 1，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣128×128，層厚6 mm，間隔1.2 mm。對比劑為Gd-DTPA，流率3 ml/s，注射對比劑后再以相同的流率注射等量生理鹽水。

1.3 數(shù)據(jù)處理

圖像分析由兩名有經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師共同評估，結(jié)果協(xié)商達(dá)成一致意見。將DSC原始圖像傳至GE AW 4.4工作站，通過Functool軟件后處理得到CBV圖。根據(jù)彩色CBV圖上顏色的差異判斷CBV值最大的區(qū)域，然后在CBV值最大的區(qū)域采用手繪法放置感興趣區(qū)(region of interest，ROI)進(jìn)行定量分析，ROI為2～3 mm2，ROI選取避開壞死、囊變、出血、大血管、水腫和鈣化等，測量3次，取CBV最大值，測出腫瘤最大CBV值；然后將ROI置于對側(cè)相應(yīng)腦白質(zhì)區(qū)，測量3次，取平均值；將腫瘤實(shí)質(zhì)最大CBV值與對側(cè)相應(yīng)腦白質(zhì)區(qū)CBV的平均值相比，獲得腫瘤實(shí)質(zhì)rCBV最大值(rCBVmax)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存比較；多因素分析則采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，進(jìn)行危險(xiǎn)因素判斷。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Kaplan-Meier分析

圖1 rCBVmax≥4.47組及rCBVmax＜4.47組膠質(zhì)瘤患者的Kaplan-Meier生存曲線 圖2 LGG+rCBVmax＜4.47組、HGG+rCBVmax≥4.47組、LGG+rCBVmax≥4.47組及HGG+rCBVmax＜4.47組膠質(zhì)瘤患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of group rCBVmax≥4.47 and rCBVmax＜4.47. Fig.2 Kaplan-Meier survival curves of group LGG+rCBVmax＜4.47,HGG+rCBVmax≥4.47, LGG+rCBVmax≥4.47 and HGG+rCBVmax＜4.47.

圖3 男，46歲，星形細(xì)胞瘤Ⅱ級。A：軸位FLAIR示左側(cè)額葉團(tuán)塊狀T2 FLAIR稍高信號；B：軸位增強(qiáng)T1WI示腫瘤內(nèi)輕度斑片狀強(qiáng)化；C：腦血容量偽彩圖示腫瘤內(nèi)斑片狀稍高灌注區(qū)，其中rCBVmax=8.69(箭所示)；D：病理圖片(HE× 400)示星形細(xì)胞瘤Ⅱ級。該患者OS約為20.5個(gè)月圖4 女，55歲，星形細(xì)胞瘤Ⅲ級。A：軸位FLAIR示右側(cè)額葉團(tuán)塊狀T2 FLAIR稍高信號；B：軸位增強(qiáng)T1WI示腫瘤呈花環(huán)樣強(qiáng)化；C：腦血容量偽彩圖示病灶邊緣明顯高灌注區(qū)，其中rCBVmax=21.07(箭所示)；D：病理圖片(HE× 400)示星形細(xì)胞瘤Ⅲ級。該患者OS約為5.2個(gè)月Fig.3 A 46-year-old male patient with Grade Ⅱ astrocytoma. A: Axial FLAIR: Regiment massive slightly high signal intensity in the left frontal lobe;B: Axial Post-contrast T1-weighted image: Mild speckled enhancement among the tumor; C: Relative CBV map: Mildly high perfusion among the tumor with 8.69 of rCBVmax (arrow); D: Pathology image (HE× 400): Grade Ⅱ astrocytoma. The overall survival of this patient is about 20.5 months. Fig.4 A 55-year-old female patient with Grade Ⅲ astrocytoma. A: Axial FLAIR: Regiment massive slightly high signal intensity in the right frontal lobe; B: Postcontrast T1-weighted image: The tumor shows thick rim of enhancement; C: Relative CBV map: Obviously high perfusion in the focus' edge with 21.07 of rCBVmax (arrow); D: Pathology image (HE× 400): Grade Ⅲ astrocytoma. The overall survival of this patient is about 5.2 months.

Kaplan-Meier生存曲線表明，rCBVmax≥4.47組中位OS為16.5個(gè)月[95%可信區(qū)間，(11.3～20.8)個(gè)月]，而至隨訪結(jié)束，rCBVmax＜4.47組尚未達(dá)到其中位OS，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001，圖1)；低級別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma，LGG)中位OS明顯長于高級別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)(P=0.001)；同時(shí)納入病理級別與rCBVmax值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LGG+rCBVmax＜4.47組預(yù)后最佳(P＜0.05)，LGG+rCBVmax≥4.47組與HGG+rCBVmax＜4.47組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.154，圖2、3)，HGG+rCBVmax≥4.47組預(yù)后最差(P＜0.05，見圖4)。結(jié)果還顯示，年齡＜60歲中位OS顯著長于年齡≥60歲(P=0.003)，手術(shù)部分切除患者中位OS顯著短于全切除/次全切除患者(P＜0.001)，而性別(P=0.387)、同步放化療(P=0.063)、輔助化療(P=0.083)均未發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)。

2.2 多因素分析

將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示rCBVmax(P=0.001)、年齡(P=0.016)、病理級別(P=0.02)、手術(shù)切除方式(P=0.01)與膠質(zhì)瘤預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，rCBVmax≥4.47組膠質(zhì)瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為rCBVmax＜4.47組患者的6.02倍(95%可信區(qū)間，2.03～7.83)。

3 討論

目前，膠質(zhì)瘤治療方案主要基于立體定向活檢或手術(shù)切除確診的病理學(xué)分級，而病理學(xué)診斷有其固有的局限性，如采樣誤差及觀察者內(nèi)、觀察者間的認(rèn)知偏差等，這可能會造成患者治療方案選擇不當(dāng)。事實(shí)上，經(jīng)病理確診的WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤可能呈現(xiàn)侵襲性過程，而一些高級別膠質(zhì)瘤的侵襲性反而較預(yù)期小[8]。此外，腫瘤采樣可能會引起并發(fā)癥，因此，需要一種基于臨床結(jié)果的無創(chuàng)分類方法來指導(dǎo)個(gè)體化治療。

3.1 rCBVmax與膠質(zhì)瘤患者OS的相關(guān)性

DSC-MRI技術(shù)可于膠質(zhì)瘤患者術(shù)前無創(chuàng)性檢查，且有研究發(fā)現(xiàn)rCBV可以預(yù)測腫瘤的中位進(jìn)展期及惡性轉(zhuǎn)化傾向[11]。本研究旨在探究rCBVmax值與膠質(zhì)瘤患者OS的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rCBVmax與膠質(zhì)瘤患者OS顯著相關(guān)，且rCBVmax為膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素，高rCBVmax組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于低rCBVmax組。這與?oban等[7]的研究結(jié)果相似，他們收集經(jīng)病理確診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者58例，結(jié)果顯示低rCBV組患者中位OS [(23.0±3.4)個(gè)月]明顯長于高rCBV組[(5.0±1.9)個(gè)月](P＜0.001)。Hilario等[12]回顧性分析126例彌漫性膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示高rCBVmax組患者的中位OS明顯短于低rCBVmax組，且rCBVmax為彌漫性膠質(zhì)瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，他們還提出一個(gè)術(shù)前預(yù)后模型(包括年齡、術(shù)前功能MRI指標(biāo))來預(yù)測彌漫性膠質(zhì)瘤患者的OS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型的預(yù)測能力與術(shù)后預(yù)后模型(包括年齡、術(shù)前功能MRI指標(biāo)、組織學(xué)分級)相似，且優(yōu)于單獨(dú)的組織學(xué)分級模型。Mangla等[13]研究各組織學(xué)類型的WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤治療前rCBV與無進(jìn)展生存期的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者僅在AA組呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)，而在OG組或者整個(gè)間變性膠質(zhì)瘤組中均不相關(guān)，推測這可能與OG的網(wǎng)狀血管造成rCBV值升高有關(guān)[14]。

rCBVmax與膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)的機(jī)制可能為rCBVmax值可預(yù)測膠質(zhì)瘤IDH基因型，即IDH突變型rCBVmax值明顯低于IDH野生型，這與IDH突變型膠質(zhì)瘤血管生成水平低有關(guān)[15]。而IDH突變型膠質(zhì)瘤患者OS明顯長于IDH野生型[16]，且IDH突變型膠質(zhì)瘤患者術(shù)后對于放化療的敏感性明顯優(yōu)于IDH野生型[17]，故低rCBVmax組膠質(zhì)瘤患者預(yù)后好于高rCBVmax組。

3.2 rCBV臨界值的選取

有關(guān)rCBV臨界值的選取，之前報(bào)道有所差異，推測這可能是對比劑負(fù)荷劑量、預(yù)加載-后處理算法以及圖像分割工具等不同造成的[18]。傳統(tǒng)的ROI法因與膠質(zhì)瘤級別相關(guān)性最高，仍然是灌注分析首選的方法[19]。然而，有研究表明直方圖法在評估膠質(zhì)瘤治療療效，尤其是血管生成抑制劑方面優(yōu)于ROI法[19]。Law等[11]先前研究發(fā)現(xiàn)區(qū)分高、低級別膠質(zhì)瘤最佳的rCBV值為1.75，并采用該值來預(yù)測189例彌漫性膠質(zhì)瘤的中位進(jìn)展期。而Zacharaki等[20]選取74例高級別膠質(zhì)瘤的rCBV均值為截點(diǎn)值來對高級別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行生存分析。?oban等[7]采用ROC曲線區(qū)分生存期較長組(≥15個(gè)月)與生存期較短組(＜15個(gè)月)的最佳rCBV值。本研究以本組病例rCBV值的中位數(shù)為界值進(jìn)行生存分析，這與Hilario等[12]采用的方法相似。

3.3 rCBVmax指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療

本研究還發(fā)現(xiàn)rCBVmax可以輔助組織病理學(xué)分級克服其自身局限性，更好地評價(jià)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后情況，提供臨床決策支持。例如病理確診為高級別膠質(zhì)瘤患者，rCBVmax值低提示患者預(yù)后相對較好。反之，低級別膠質(zhì)瘤患者rCBVmax值高則提示預(yù)后相對較差，需要采取侵入性的治療方案，如及早活檢-手術(shù)切除、縮短MRI隨訪周期等。而對于通過立體定位活檢或局部切除診斷為低級別膠質(zhì)瘤的患者，測定整個(gè)腫瘤區(qū)域的rCBV值采樣將有助于更好地了解腫瘤的惡性潛能，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

本研究有以下局限性：(1)采用手繪ROI法測量rCBVmax值，數(shù)據(jù)的可重復(fù)性及再生性較差。(2)樣本量少，膠質(zhì)瘤各組織學(xué)類型分布不均。

綜上，rCBV可作為膠質(zhì)瘤獨(dú)立的預(yù)后因素，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。