系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴抗磷脂綜合征

病史摘要

現(xiàn)病史20歲女性患者，因“尿檢異常伴貧血、血小板低10 d，血清肌酐(SCr)升高5 d”于2015-05-08入院。

2015-04-29患者無誘因出現(xiàn)面部及雙下肢水腫，就診于外院，查尿蛋白9 175 mg/24h(尿量1 500 ml)，隱血++，血清白蛋白(Alb)21.9 g/L，球蛋白(Glo)、肝酶正常、SCr 67.1 μmol/L，血紅蛋白(Hb)79 g/L，血小板(PLT)68×109/L，IgG低，抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(A-dsDNA)抗體、SSA、抗核小體、抗核糖體P蛋白陽性，補體低，予甲潑尼龍(MP)40 mg/d靜滴×3d后血象略改善。5月3日出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱，體溫39℃，無畏寒及寒戰(zhàn)，抗感染、對癥治療(具體不詳)效果不佳。5月7日入我院急診，肺部CT示兩肺散在炎癥伴胸腔積液，降鈣素原0.92 ng/ml，診斷為肺部感染，靜滴頭孢他啶抗感染1 d。病程中曾肩部肌肉酸痛、面部紅斑、光過敏，偶有胸悶、呼吸困難，無頭痛、腰痛、尿頻、尿急、尿痛、口干、眼干、口腔潰瘍，體重下降約3 kg。

相關病史既往史及個人史無特殊，月經(jīng)正常，未婚未育，1姑母患腎炎，母親患“抑郁癥”。

體格檢查體溫37.1℃，血壓120/76 mmHg，心率110次/min，雙顴部紅斑，心率快，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音或病理性心音，雙肺散在干濕啰音，雙下肺聽診呼吸音減弱、叩診呈濁音，腹部查體未見異常，雙腎區(qū)叩擊痛陰性，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿常規(guī)紅細胞++，尿沉渣紅細胞計數(shù) 50萬/ml(多形型)，白細胞2～4個/HP，尿蛋白+++，尿糖陰性，膽紅素陰性，酮體陰性，C3 4 mg/L，α2-MG 6 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 52.9 U/(g·Cr)，視黃醇結合蛋白(RBP) 44.1 mg/L，溶菌酶 11.1 mg/L，尿滲量 344 mOsm/(kg·H2O)。計算鈉濾過分數(shù)3.58%、腎衰指數(shù)4.97。

血常規(guī) Hb 59 g/L，網(wǎng)織紅細胞2.35%(正常0.5%～1.5%)，白細胞5.8×109/L，PLT 79×109/L。外周血紅細胞碎片陰性。

血生化 Alb 31.1 g/L，Glo 19.7 g/L，尿素氮(BUN) 28.91 mmol/L，SCr 383.66 μmol/L，尿酸(UA) 683 μmol/L，胱抑素C 7.47 mg/L，膽紅素及轉氨酶正常，乳酸脫氫酶(LDH) 454 U/L(正常值60～240 U/L)，無明顯電解質紊亂及酸堿失衡，血脂、血糖正常，CRP 53.7 mg/L，腦鈉肽前體(BNP)1 180 pmol/L，降鈣素原(PCT) 0.688 ug/L，肌鈣蛋白T 0.101 ng/ml，肌鈣蛋白I 0.73 ng/ml。

凝血功能 凝血酶原時間12.4 s，活化的部分凝血活酶時間44.1 s，國際標準化比值(INR)0.8，凝血時間19.6 s，纖維蛋白原334 mg/L，D二聚體0.53 mg /L。

免疫 ANA 1∶ 256，抗ds-DNA抗體、抗中性粒細胞胞質抗體陰性，抗心磷脂抗體譜(ACL)IgG陽性13.94(正常值<12)IU/ml、IgM陽性33.92(正常值<12)IU/ml、IgA陽性15.24(正常值<12)IU/ml，抗β2-糖蛋白1抗體陰性，狼瘡抗凝物(LA)正常，抗GBM和抗TBM抗體陰性，補體C3/C4 0.497/0.1 g/L，IgG 5.75 g/L，IgA、IgM、IgE正常,類風濕因子、抗“O”陰性。外周血淋巴細胞亞群CD3+411個/μl，CD4+123個/μl，CD8+271個/μl，免疫球蛋白冷沉淀 83.43 mg/L。Coomb’s試驗陽性，間接抗人球蛋白試驗、血清酸化溶血試驗陰性。

內皮細胞功能 血管內皮細胞黏附分子(VCAM)、血栓調節(jié)蛋白(TM)、循環(huán)內皮細胞及E選擇素均正常。ADAMTS13抗體陰性、活性正常。

病原學 多次血培養(yǎng)陰性，痰培養(yǎng)陰性，呼吸道病毒抗體陰性，結核感染T細胞檢測陰性，GM試驗無明顯異常，真菌G試驗陰性。

輔助檢查心電圖大致正常。眼底檢查未見明顯異常。

腎臟B超 左腎118 mm×49 mm×59 mm，右腎116 mm×46 mm×58 mm，皮質回聲增強，皮髓界限不清，集合系統(tǒng)光帶分離左7 mm、右6 mm(2015-05-08)。

胸部CT 左肺上葉舌段及兩肺下葉炎癥；雙側胸腔積液伴左肺下葉萎陷；縱隔及雙側腋窩多發(fā)小淋巴結(2015-05-08)。

頭顱MRI 左顳葉可疑條狀血管影。

心臟超聲 二尖瓣局部回聲略增厚，前葉瓣尖似見點狀強回聲漂浮，瓣膜開放尚可，關閉欠佳，輕度返流；左心室內徑49 mm；LVEF:60%(圖1A)。

圖1 A:二尖瓣局部回聲略增厚，前葉瓣尖似見點狀強回聲漂浮;B:心臟彩超示二尖瓣鈣化并重度關閉不全

病情變化及診療經(jīng)過2015-05-08入院即靜滴MP 40 mg/d控制原發(fā)病、莫西沙星0.4 g/d抗感染。反復發(fā)熱，體溫最高38.8℃，伴咽痛、流涕，尿量1 200 ml/d，尿色正常，5月9日起尿量迅速減少、BNP及SCr升高(圖2)，5月10日無尿，開始連續(xù)性血液凈化治療(CRRT)、換比阿培南0.3 g/q8h抗感染，10d后體溫正常，仍間斷流涕，CT示肺部病變無改善，因血液系統(tǒng)損害嚴重予MP 0.5 g/d×3d和人免疫球蛋白75g沖擊治療，后Coomb’s試驗轉陰，血小板升至118×109/L。6月18日BNP仍4 138 pmol/L，血壓正常，持續(xù)無尿，激素減量，返當?shù)匮和肝?次/周，每次脫水2 kg，體重下降5 kg。

6月27日心慌、胸悶漸加重，夜間不能平臥，頻繁咳嗽、咳黃痰、氣喘、咯血，復查CT示兩肺彌漫炎癥，PCT 1.530 μg/L、BNP 4 138 pmol/L，考慮心功能不全伴肺部感染，予靜滴比阿培南抗感染、行CRRT脫水3 200 ml后胸悶好轉、咯血減輕。NT-Pro BNP>35 000 pg/ml，PRO-BNP 2 686.60 pg/ml，復查ACL-IgG升至25.36 IU/ml。改為血液透析4次/周，血壓控制正常、外周無水腫情況下仍反復胸悶，復查心臟彩超(2015-07-01)見二尖瓣見點片狀強回聲，瓣膜開放尚可，關閉欠佳，關閉時略錯合，左心室內徑50 mm，左室壁各節(jié)段運動幅度減低；左心功能減低；二尖瓣鈣化并重度關閉不全(圖1B)；輕度主動脈瓣返流；LVEF:34%。

圖2 BNP、尿量及SCr變化 BNP：腦鈉肽前體；SCr：血清肌酐；MP：甲潑尼龍；IVIG：靜脈丙種球蛋白；CTX：環(huán)磷酰胺

診斷分析青年女性，起病急，臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)損害，累及腎臟、心臟、血液系統(tǒng)、皮膚。腎臟最初表現(xiàn)為大量蛋白尿、鏡下血尿，SCr高，血壓正常，后突發(fā)無尿。腎外伴有急性心功能不全，中度貧血、血小板減低，面部紅斑、光過敏，ANA、ACL等多種自身抗體陽性，補體減低。患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷明確，突出表現(xiàn)為急進性腎功能損害和急性心功能不全，分別對兩種疾病的病因進行鑒別診斷。

急進性腎炎綜合征 患者腎臟表現(xiàn)為大量蛋白尿、少量鏡下血尿，短期內SCr升高且突發(fā)無尿，血壓正常，抗GBM抗體、ANCA均陰性，無肉眼血尿、高血壓，不符合急進性腎炎常見表現(xiàn)。需考慮以下診斷的可能。

膿毒癥性AKI 患者病初曾發(fā)熱、咳嗽，炎癥指標升高，CT示兩肺散在炎癥，提示肺部感染，可加重腎臟損害，但炎癥指標及血壓水平均不符合膿毒癥表現(xiàn)，抗感染后體溫恢復正常，感染指標下降、肺部炎癥較前吸收，仍突發(fā)無尿不支持該診斷。

增殖性狼瘡性腎炎青年女性，臨床多系統(tǒng)受損伴ANA陽性，補體減低，可明確診斷為SLE，但SLE-DAI不高，無肉眼血尿及明顯鏡下血尿，外院以甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注×3 d后A-dsDNA轉陰表明原發(fā)病非高度活動，突發(fā)無尿亦不支持本病。

血栓性微血管病(TMA) 患者持續(xù)貧血、血小板減低，Coomb’s試驗陽性，提示自身免疫性溶血性貧血，血壓正常，反復查紅細胞碎片陰性，內皮指標正常，ADAMTS13抗體陰性、活性正常，均不支持TMA診斷。

抗磷脂抗體綜合征腎損害育齡期女性，未婚育，ACL持續(xù)陽性，腎臟表現(xiàn)為突發(fā)無尿，高度懷疑抗磷脂抗體綜合征引起廣泛微血栓形成、腎小動脈栓塞、腎皮質缺血壞死?；颊卟槟I臟MRI(2015-06-03)示兩側腎臟體積稍增大，形態(tài)在正常范圍之內。在T2WI上雙腎皮質及腎柱信號減低，皮髓質分解不清，T1反相位示雙腎皮質內見多發(fā)類圓形低信號區(qū)，考慮急性腎皮質壞死(圖3)，支持抗磷脂抗體綜合征腎損害的可能。

圖3 腎臟MRI示腎皮質壞死(腎皮質及腎柱信號減低，皮髓分界不清)

急性心功能不全 青年女性，無先天性心臟病史，起病時無胸悶心悸等表現(xiàn)，入院后心臟超聲示二尖瓣瓣膜略增厚伴輕度反流，短期迅速進展至二尖瓣重度反流伴心功能不全。對患者心臟損害進行下列鑒別診斷。

病毒性心肌炎患者起病合并呼吸道感染，但入院心臟查體未見明顯異常，心電圖及心肌損傷標志物正常，超聲無心肌損傷證據(jù)，心臟病情演變亦不支持本病。

感染性心內膜炎患者起病時有發(fā)熱、咳嗽，血CRP及PCT均升高，CT提示雙肺感染，心臟超聲示二尖瓣局部略增厚并輕度返流，需警惕感染性心內膜炎，但患者入院抗感染治療后體溫持續(xù)正常，反復血培養(yǎng)均陰性，考慮該診斷可能性較小。

風濕性心瓣膜病患者青年女性，病初曾發(fā)熱、咳嗽，但病程較短，且無反復鏈球菌感染扁桃體炎或咽炎病史，監(jiān)測抗“O”正常，不支持該診斷。

狼瘡性心肌病患者SLE診斷明確，由于狼瘡性心肌病可無明顯臨床表現(xiàn)，需心內膜心肌活檢或MRI完全排除本病，但本患者瓣膜局部病變重，有別于彌漫心肌損傷、心臟擴大所繼發(fā)瓣膜關閉不全，考慮本病可能性不大。

Libman-sacks心內膜炎本例患者SLE診斷明確，ACL持續(xù)陽性，起病及伴有肺部感染，后合并上呼吸道感染，心臟超聲證實二尖瓣局部回聲增厚伴鈣化、二尖瓣重度返流，心瓣膜病變進展迅速，提示抗心磷脂抗體介導心內膜損害，Libman-sacks心內膜炎、心功能不全診斷成立。本病常見于SLE及抗磷脂抗體綜合征，最常見二尖瓣受累，其次為主動脈瓣。疣狀贅生物由纖維素、壞死組織、單核細胞等組成，可致瓣膜增厚、狹窄或關閉不全。

最終診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴抗磷脂抗體綜合征(累及心臟、腎臟、血液系統(tǒng)、皮膚，SLE-DAI 12分)，Libman-sacks心內膜炎，急性心功能不全NYHA Ⅲ級，急性腎皮質壞死，急性腎損傷3期(腎臟替代治療中)，肺部感染。

治療及隨訪7月29日行“二尖瓣置換術”，術中見二尖瓣葉邊緣增厚，鈣化樣贅生物附著。術后BNP明顯下降(圖2)，繼續(xù)普通透析3～4次/周，華法林1.25 mg/d抗凝，尿量漸恢復至1 000 ml/d，監(jiān)測尿蛋白持續(xù)3～3.2 g/24h，少量鏡下血尿。8月復查ACL轉陰。出院后靜滴環(huán)磷酰胺共1.6g(0.4 g/月×4次)，10月27日尿蛋白降至0.4～1 g/24h。透析間期尿量逐漸增加，BNP持續(xù)下降，透前SCr、BUN下降，予下調透析頻次。2016年6月尿量增至1 500 ml/d，擺脫透析。2017年8月尿蛋白陰性，Hb 92 g/L，PLT 94×109/L，Alb正常，SCr 320.89 μmol/L，心臟超聲LVEF 63%。

討 論

抗磷脂抗體綜合征(APS)是在有抗磷脂抗體(APL)實驗室證據(jù)的同時，出現(xiàn)靜脈或動脈血栓形成或特殊病理妊娠，通常根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性APS，后者多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡[1]。APS臨床表現(xiàn)包括心瓣膜病、網(wǎng)狀青斑、血小板減少、腎動脈狹窄、腎靜脈血栓、血栓性微血管病和神經(jīng)系統(tǒng)損害等，實驗室檢查結果包括抗心磷脂抗體(ACL)、抗β2GPI抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體等陽性[2]。體內血漿蛋白與磷脂結合后暴露或產(chǎn)生表位，形成針對性抗體APL。APL可直接導致血小板活化、黏附內皮，亦可直接活化血管內皮細胞，致單核細胞與活化血小板結合增加，引起組織因子、趨化因子和生長因子表達，促進血栓形成[3-6]。

目前認為即使存在APL，也需要吸煙、長期制動、妊娠、感染等“二次打擊”觸發(fā)APS[7]。研究表明細菌脂多糖及病毒糖蛋白可模擬內源性β2GPI結構，通過激活TLR-4路徑活化免疫系統(tǒng)[8]，誘發(fā)、加重APS，多個臟器受損后器官間交互作用可致病情惡化。APS治療主要包括普通肝素、低分子肝素、華法林及阿司匹林，合并SLE者可受益于硫酸羥氯喹。如APL陽性者一周內出現(xiàn)三個及以上器官、系統(tǒng)受累，且至少一個器官經(jīng)組織學證實存在小血管閉塞，則稱為“災難性”APS，需在抗凝、糖皮質激素基礎上行血漿置換和丙種球蛋白治療[9-10]。

本例患者SLE診斷明確，ACL陽性，起病合并呼吸道細菌感染及病毒感染，內臟損害表現(xiàn)為急性腎皮質壞死及Libman-sacks心內膜炎。推測其在SLE背景下，經(jīng)感染、炎癥等因素“二次打擊”后，體內APL激活血管內皮細胞、單核細胞及血小板，形成微血栓，引發(fā)血小板減少及心腎損害。SLE心臟瓣膜受累率達60%～74%，ACL陽性者Libman-sacks心內膜炎發(fā)生率較ACL陰性患者高3倍，常見直徑1～4 mm疣狀贅生物形成，呈菜花樣或扁平狀，多發(fā)于瓣膜交界處或邊緣[11-12]。 患者多于心臟聽診、超聲心動圖或尸檢中發(fā)現(xiàn)，嚴重瓣膜返流者有呼吸困難、端坐呼吸等心功能不全表現(xiàn)。在血流動力學穩(wěn)定的前提下，主要采用糖皮質激素和抗凝劑治療。糖皮質激素能減輕炎癥反應，但亦可促進組織纖維化及瘢痕形成[13]。由于血栓風險增加，應長期抗凝預防[14-15]，如出現(xiàn)嚴重瓣膜失功，需及時手術[16]。

心臟和腎臟中一個器官急性或慢性功能障礙可誘發(fā)另一器官急性或慢性功能損害的臨床綜合征稱為心腎綜合征(cardiorenal syndrome,CRS)，Ronco等[17-18]根據(jù)可能的心腎交互作用，將CRS分為5種亞型，即Ⅰ型CRS(急性心腎綜合征)、Ⅱ型CRS(慢性心腎綜合征)、Ⅲ型CRS(急性腎心綜合征)、Ⅳ型CRS(慢性腎心綜合征)和Ⅴ型CRS(繼發(fā)性心腎綜合征)，病程不同階段可呈不同亞型[19]。

本患者病初ACL致Libman-sacks 心內膜炎及急性腎皮質壞死，急性失代償性心功能不全加重AKI，AKI亦可引起容量負荷增多，加重心臟負擔，造成心功能進一步惡化，但心瓣膜置換術后患者心功能明顯改善，提示其發(fā)病機制以I型CRS為主，即為血流動力學變化、神經(jīng)內分泌系統(tǒng)激活及免疫炎癥反應介導所致。治療Ⅰ型CRS首選袢利尿劑，對于失代償性心力衰竭患者，積極清除體液可改善預后；血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)有助于改善心力衰竭癥狀；治療急性失代償性心力衰竭可考慮血管舒張劑和正性肌力藥；血液凈化治療能有效進行液體管理、清除尿毒癥毒素、糾正電解質紊亂、改善利尿劑抵抗且避免激活神經(jīng)內分泌系統(tǒng)[20]。

本例患者確診為Libman-sacks心內膜炎后，因二尖瓣重度關閉不全導致心功能不全，綜合其一般情況及瓣膜病變性質，為避免過度抗凝引起出血，予生物瓣膜進行二尖瓣置換。術后監(jiān)測BNP水平持續(xù)下降，心功能逐漸恢復。隨訪期間經(jīng)積極腎臟替代治療、口服利尿劑及ACEI，伴隨心功能改善，腎功能亦有所恢復，尿量逐漸增加正常。隨訪過程中以環(huán)磷酰胺治療原發(fā)病后心腎功能進一步改善。

小結：本例SLE伴抗磷脂抗體綜合征患者，在肺部感染等“二次打擊”情況下，繼發(fā)心瓣膜病變、急性腎皮質壞死等危及生命的并發(fā)癥，導致嚴重的心臟、腎臟、血液等多個重要臟器功能損害。經(jīng)過積極的抗感染、腎臟替代、瓣膜置換及免疫抑制治療，心臟和腎臟功能得以改善。