狼瘡性腎炎妊娠結局及影響因素

狼瘡性腎炎(LN)多見于育齡期女性，常有生育需求，但妊娠風險高。妊娠可導致腎臟和腎外疾病復發(fā)，增加子癇前期的風險，不良妊娠包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒宮內生長遲緩(IUGR)、胎兒畸形等發(fā)生率顯著增高。因此探索孕期LN復發(fā)、妊娠及新生兒并發(fā)癥的危險因素非常必要，但目前研究仍很少。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)活動性LN患者孕期疾病復發(fā)及妊娠、新生兒并發(fā)癥風險更高：2項研究顯示孕前LN活動可預測孕期腎臟復發(fā)[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)活動性LN患者早產(chǎn)率高[3]，活動性LN患者胎兒丟失比例高[4]。但也有研究不支持此結論[5]，仍有待研究進一步證實。但仍有很多孕前獲得完全緩解的LN患者復發(fā)(14%)[2]，以及出現(xiàn)早產(chǎn)、胎兒丟失等并發(fā)癥[4-5]，有必要探索完全緩解LN患者孕期腎臟復發(fā)及妊娠、新生兒并發(fā)癥的風險因素，但目前尚缺乏這樣的研究。

本文針對這些問題，對完全緩解后妊娠的腎臟患者孕期腎臟復發(fā)、妊娠及新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率及影響因素進行了分析。

對象與方法

研究對象收集2010年至2016年間于南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心就診的女性患者，并符合以下所有條件者為緩解組：(1)符合1997年美國風濕病協(xié)會系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷標準；(2)曾有蛋白尿、血尿等腎臟受累表現(xiàn)；(3)孕前無SLE活動且腎臟病完全緩解并停用妊娠期禁忌藥物。排除標準：(1)非疾病本身原因行人工流產(chǎn)的患者；(2)不遵醫(yī)囑隨訪及治療的患者。同期27例妊娠前未緩解、非計劃妊娠LN患者27例為對照。兩組患者孕期給予激素或激素聯(lián)合妊娠期安全的免疫抑制劑治療。

臨床資料一般資料:妊娠前LN病程、LN是否緩解及緩解持續(xù)時間(月)、妊娠年齡、孕前、孕期治療方案。孕前及孕期血壓、腎臟及腎外受累癥狀。孕前及妊娠早、中、晚期實驗室指標：尿蛋白、尿紅細胞，血白蛋白、血清肌酐(SCr)、ANA、抗ds-DNA抗體、SSA、SSB、補體C3、C4、抗C1q抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝因子、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體、血白細胞、血小板、血紅蛋白，DAI評分。腎活檢LN病理類型(根據(jù)ISN/RPS分類方法)[6]。

治療方法:孕期停用嗎替麥考酚酯(MMF)、環(huán)磷酰胺(CTX)、生物制劑、RAS抑制劑等；孕期間可繼續(xù)使用糖皮質激素(P)、硫酸羥氯喹(HCQ)、硫唑嘌呤(Aza)、環(huán)孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)。

妊娠并發(fā)癥:妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、流產(chǎn)、死胎、IUGR和早產(chǎn)。

新生兒情況:存活情況、出生體重、評分、是否患病。

指標定義完全緩解:尿蛋白定量<0.4 g/24h,尿紅細胞正常，無管型尿及白細胞尿，血清白蛋白≥35 g/L，SCr正常。

妊娠期間LN復發(fā):滿足以下條件之一：(1)若基線蛋白尿<3.5 g/24h，尿蛋白升高≥2 g/24h，若基線蛋白尿>3.5 g/24h,尿蛋白翻倍。(2)紅細胞由非活動性轉為活動性鏡下血尿。

急性腎損傷(AKI):符合KIDGO定義的診斷標準。

早期妊娠:妊娠13周末以前；中期妊娠：妊娠14～27周；晚期妊娠：妊娠28～41周。

妊娠期高血壓:妊娠期首次出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg,但孕期未發(fā)展為子癇前期，且產(chǎn)后12周內血壓恢復正常。子癇前期(preeclampsia,PE)：滿足以下任意一項，且不伴有血尿、細胞管型尿或腎外復發(fā)表現(xiàn)(皮膚紅斑、關節(jié)痛等)，無免疫學指標活動者：(1)對妊娠前無高血壓、尿蛋白定量<0.4 g/24h患者，妊娠20周以后出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg，且尿蛋白定量≥0.4 g/24h；(2)對妊娠前無高血壓，但尿蛋白定量>0.4 g/24h患者，妊娠20周以后出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg，且尿蛋白翻倍；(3)對妊娠前有高血壓，且尿蛋白定量>0.4 g/24h患者，妊娠20周后收縮壓較基礎血壓升高≥30 mmHg或舒張壓較基礎值升高≥15 mmHg，且尿蛋白翻倍。子癇：在PE基礎上出現(xiàn)抽搐發(fā)作或伴昏迷。

早產(chǎn)：妊娠滿28周至不滿37足周間分娩者。流產(chǎn)：妊娠不足28周，胎兒體重不足1 000g而終止者。死胎：妊娠20周后胎兒在子宮內死亡者。新生兒死亡：嬰兒在產(chǎn)后28d內死亡。胎兒丟失：流產(chǎn)、死胎及新生兒死亡的總和。

IUGR：出生體重低于同孕齡同性別胎兒平均體重的兩個標準差或第10百分位數(shù)。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料采用平均數(shù)士標準差表示，組間比較采用卡方檢驗或t檢驗；非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；分類變量以率(百分比)表示，組間比較采用Person卡方檢驗或Fisher精確檢驗；應用logistic回歸分析緩解組患者LN復發(fā)及妊娠、新生兒并發(fā)癥的風險因素，納入以下變量進行分析：妊娠年齡，孕前LN病程、LN緩解時間(<6個月及≥6個月，<9個月及≥9個月，<12個月及≥12個月)、LN病理類型、妊娠前尿蛋白、尿紅細胞、SCr、eGFR、抗ds-DNA抗體、SSA、SSB、補體C3及C4、抗C1q抗體、DAI評分、高血壓、抗心磷脂抗體、抗β2GPI抗體、狼瘡抗凝因子、妊娠前、妊娠期治療方案。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般情況127例LN患者，其中緩解組100例，妊娠104次(其中2例妊娠2次，1例妊娠3次)。對照組27例，共妊娠27次。兩組基線資料詳見表1、2。妊娠期間緩解組7例降壓藥加量，其中2例血壓臨界值，降壓藥加量后降至正常。對照組5例降壓藥加量，其中3例血壓臨界值，降壓藥加量后降至正常；緩解組17例激素和(或)免疫抑制劑加量，2例加量后免疫學指標穩(wěn)定，未復發(fā)，15例復發(fā)。對照組24例激素和(或)免疫抑制劑加量，其中3例未復發(fā)，但21例LN復發(fā)。

LN復發(fā)緩解組：104次妊娠中，孕期15例(14.42%)LN復發(fā)(妊娠早、中、晚期分別為2例，4例和9例)，無AKI發(fā)生。對照組27例孕期21例(77.78%)LN復發(fā)，2例并發(fā)AKI。對照組孕期LN復發(fā)率顯著高于緩解組(表3)。

單因素分析示緩解組患者孕前LN緩解時間<12個月及抗C1q抗體陽性，孕期LN復發(fā)風險顯著增加。而LN病理類型、低補體血癥、Ads_DNA陽性、eGFR減低等均不是孕期LN復發(fā)的危險因素。進一步多因素分析顯示LN緩解時間<12個月、抗C1q抗體陽性均為孕期LN復發(fā)的獨立危險因素(表4)。

表1 兩組LN患者妊娠前基線臨床資料

表2 狼瘡性腎炎患者妊娠前及妊娠期間治療方案[n(%)]

表3 緩解組與對照組的LN復發(fā)率、妊娠及胎兒并發(fā)癥比較

妊娠和新生兒并發(fā)癥緩解組37例(35.6%)發(fā)生妊娠并發(fā)癥(早產(chǎn)19例，PE 5例，IUGR 5例和胎兒丟失8例：自然流產(chǎn)7例、因PE人工流產(chǎn)1例)。19例早產(chǎn)患者中，3例因LN復發(fā)早產(chǎn)，8例因胎膜早破早產(chǎn)，3例因PE早產(chǎn)，1例因前置胎盤早產(chǎn)，1例因胎兒宮內缺氧早產(chǎn)，1例因肝酶升高，胎心不穩(wěn)早產(chǎn)，余2例原因不詳。產(chǎn)下96個新生兒，均存活且無并發(fā)癥和先天缺陷。

對照組中23例(85.2%)出現(xiàn)妊娠并發(fā)癥(包括早產(chǎn)14例，IUGR 2例，PE2例，胎兒丟失5例：自然流產(chǎn)1例、因LN復發(fā)引產(chǎn)2例、死胎1例、因新生兒肺炎死亡1例)。14例早產(chǎn)患者中，4例因LN復發(fā)早產(chǎn)，4例因胎膜早破早產(chǎn)，2例因PE早產(chǎn)，1例因妊娠期肝內膽汁瘀積癥早產(chǎn)，1例前置胎盤早產(chǎn)，1例因胎兒宮內窘迫早產(chǎn)，1例原因不詳。產(chǎn)下23個新生兒，存活22例，無并發(fā)癥及先天缺陷。對照組早產(chǎn)率顯著高于緩解組(表3)。

針對緩解組患者，單因素Logistic回歸分析示孕前LN緩解時間<6個月早產(chǎn)風險大，而高血壓、低補體血癥、抗心磷脂抗體陽性、抗ds-DNA陽性等均非早產(chǎn)危險因素，進一步多因素分析顯示孕前LN緩解時間<6個月是早產(chǎn)的獨立危險因素(表4)。單因素分析顯示低補體C3血癥、抗心磷脂抗體陽性是胎兒丟失的危險因素，而低補體C4血癥、高血壓等均非胎兒丟失的危險因素，進一步多因素Logistic回歸分析也顯示低補體C3血癥、抗心磷脂抗體均為胎兒丟失的獨立危險因素(表4)。單因素及多因素分析均顯示孕前eGFR水平低是IUGR的危險因素(表4)。

表4 緩解組患者妊娠期LN復發(fā)及妊娠、新生兒并發(fā)癥預測因素

討 論

LN患者妊娠風險高，即使完全緩解的患者仍有部分孕期LN復發(fā)及出現(xiàn)妊娠及新生兒并發(fā)癥。本項研究對完全緩解后妊娠的LN患者孕期LN復發(fā)、妊娠及新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率進行了分析。

孕期LN復發(fā)危險因素本研究發(fā)現(xiàn)孕前LN完全緩解孕期LN復發(fā)率顯著減低。其他研究也有類似結論[1-2]。因此建議LN患者獲得完全緩解后再妊娠。但緩解組仍有14.4%的患者孕期LN復發(fā)。本研究分析了緩解組孕期LN復發(fā)的危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)孕前抗C1q抗體陽性為緩解組患者孕期LN復發(fā)的獨立危險因素，既往也有研究得到同樣結論[3]。因此建議LN患者孕前檢測抗C1q抗體，陽性患者需密切監(jiān)測LN活動情況。孕前LN完全緩解時間<12個月為孕期LN復發(fā)的獨立危險因素。既往研究多建議至少獲得緩解6個月再妊娠，本研究結果提示LN患者獲得完全緩解滿12個月后再妊娠可能LN復發(fā)風險更低。低補體C3、C4血癥不是孕期LN復發(fā)的危險因素。既往研究均針對所有LN患者：2項研究與本研究結果一致[1-2]；1項研究發(fā)現(xiàn)低補體C4血癥為LN復發(fā)的獨立危險因素，但低補體C3血癥不是其危險因素[7]；也有研究發(fā)現(xiàn)低補體C3、C4血癥均為孕期LN復發(fā)的獨立危險因素[3]。仍有待研究進一步證實。

既往研究示抗ds-DNA抗體為孕期LN復發(fā)的獨立危險因素[3]。但本研究中抗ds-DNA抗體陽性不是其危險因素，也有兩項研究得出與本研究一致的結論[2,7]。

本研究發(fā)現(xiàn)eGFR水平減低非LN復發(fā)的危險因素。既往2項研究與本研究結果一致[1，3]。也有研究顯示eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)為孕期LN復發(fā)的獨立危險因素[2]，但本項研究納入人群未包含此部分LN患者。

腎臟病理分型與孕期LN復發(fā)無關，與其他研究結果一致[2,5]。這可能與近些年增殖性LN更合適的治療改善了患者預后相關。

同時本研究發(fā)現(xiàn)無論緩解組及對照組，大部分LN患者孕期腎功能未發(fā)生顯著下降，仍有待長期隨訪觀察產(chǎn)后LN患者腎功能轉歸。

妊娠和新生兒并發(fā)癥危險因素本研究中緩解組早產(chǎn)率顯著低于對照組，提示孕前完全緩解可降低早產(chǎn)風險，這與既往研究結果一致[5]。但緩解組仍有18.3%患者早產(chǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)孕前獲得完全緩解時間<6個月是早產(chǎn)的獨立危險因素。既往也有研究針對所有LN患者進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)高血壓也為早產(chǎn)危險因素[5]，但本研究發(fā)現(xiàn)緩解組患者高血壓與早產(chǎn)無關。

本研究發(fā)現(xiàn)緩解組胎兒丟失率較對照組低，但無顯著性差異，既往有研究發(fā)現(xiàn)胎兒丟失與SLE活動相關[8]，但也有研究發(fā)現(xiàn)無關[9]， 1項研究將活動性LN患者與非LN患者對比，發(fā)現(xiàn)胎兒丟失發(fā)生率達35%[4]。本研究發(fā)現(xiàn)孕前抗心磷脂抗體陽性為LN患者胎兒丟失的獨立危險因素，與既往研究結果一致[8]。本研究也發(fā)現(xiàn)低補體C3血癥為LN患者胎兒丟失的獨立危險因素，但低補體C4血癥不是危險因素。既往也有研究發(fā)現(xiàn)低補體血癥(C3/C4)為胎兒丟失的獨立危險因素[2]，但未進一步區(qū)分單獨低補體C3、C4血癥是否為胎兒丟失危險因素。既往研究針對所有LN患者分析發(fā)現(xiàn)高血壓為胎兒丟失的獨立危險因素[8]，但本研究發(fā)現(xiàn)緩解組患者孕前高血壓不是胎兒丟失的獨立危險因素。

既往尚缺少針對LN患者IUGR危險因素的分析，本項研究發(fā)現(xiàn)eGFR水平越低發(fā)生IUGR可能性越大。因此孕前eGFR水平下降者，孕期需嚴密監(jiān)測胎兒發(fā)育情況。

既往研究發(fā)現(xiàn)孕前LN活動、高血壓、eGFR<90 ml/(min·1.73m2)、蛋白尿為PE的風險因素[3，10]。但本項研究針對緩解組患者分析發(fā)現(xiàn)這樣因素均非危險因素。

總之，LN患者完全緩解后妊娠的結局良好，未緩解患者妊娠期狼瘡復發(fā)率、妊娠及新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率均明顯增高，表明LN患者妊娠前應嚴格評估。