吉西他濱與培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床觀察

彭玉龍　張露　陳榮輝　曹永新　鄧惠君

摘 要：目的 探討吉西他濱與培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌的療效及其對血癌胚抗原的影響。方法 選取2013年6月～2016年9月中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院收治的晚期肺腺癌患者85例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組42例和觀察組43例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑的化療方案，觀察組則采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案。觀察比較兩組患者的治療有效率，治療前后的血清CEA以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療后觀察組治療有效率為37.21%，對照組治療有效率為30.95%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療前兩組 CEA水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組血CEA為（32.35±4.73）ng/ml，低于對照組（46.63±5.12）ng/ml，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。此外，觀察組中性粒細(xì)胞減少、貧血以及血小板減少發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌患者的臨床療效相當(dāng)，但培美曲塞組可明顯降低血CEA水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性好。

關(guān)鍵詞：肺腺癌；吉西他濱；培美曲塞；卡鉑；血CEA

中圖分類號：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.039

文章編號：1006-1959（2018）11-0124-04

Clinical Observation of Gemcitabine and Pemetrexed Combined with Carboplatin in Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma

PENG Yu-long，ZHANG Lu，CHEN Rong-hui，CAO Yong-xin，DENG Hui-jun

（Department of Oncology，Donghua Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Dongguan 523110，Guangdong，China）

Abstract：Objective To investigate the efficacy of gemcitabine combined with pemetrexed combined with carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma and its effect on hepatocarcinoembryonic antigen.Methods A total of 85 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to Donghua Hospital of Sun Yat-sen University from June 2013 to September 2016 were selected as study objects.They were randomly divided into a control group of 42 cases and an observation group of 43 cases.On the basis of conventional treatment，the control group received a chemotherapy regimen of gemcitabine plus carboplatin，while the observation group used a chemotherapy regimen of pemetrexed combined with carboplatin.The efficacy of treatment，the serum CEA before and after treatment，and the occurrence of adverse reactions were observed and compared between the two groups.Results After treatment，the effective rate was 37.21% in the observation group and 30.95% in the control group.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.There was no significant difference in CEA levels between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment，CEA in the observation group was（32.35±4.73）ng/ml，which was lower than that of the control group（46.63±5.12）ng/ml. There was a statistically significant difference between groups（P<0.05）.In addition，the incidence of neutropenia，anemia，and thrombocytopenia was lower in the observation group than in the control group，with a significant difference（P<0.05）.Conclusion The clinical efficacy of pemetrexed combined with carboplatin and gemcitabine combined with carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma is similar，but pemetrexed can significantly reduce blood CEA levels，and the incidence of adverse reactions is low， and safety is good.

Key words：Lung adenocarcinoma；Gemcitabine；Pemetrexed；Carboplatin；Blood CEA

非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC）是肺癌中的一大類，占全部肺癌的85%，已成為我國惡性腫瘤死亡率的首位[1]，肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌中最常見的類型，可占全部NSCLC的50%以上。含鉑類聯(lián)合三代新藥的化療與最佳支持治療比較可提高晚期肺癌患者的生存時間和生活質(zhì)量，化療成為了晚期肺癌的主要治療手段[2]，2008年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案作為晚期非小細(xì)胞肺腺癌的一線臨床治療方法。腫瘤標(biāo)志物CEA作為監(jiān)測癌癥患者化療效果的主要指標(biāo)，對于患者的預(yù)后以及后續(xù)治療方案的制定極為重要[3]。查閱國內(nèi)外關(guān)于NSCLC研究的相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前關(guān)于藥物聯(lián)用化療對于NSCLC患者療效以及對腫瘤細(xì)胞影響的研究鮮有報道，為了進(jìn)一步加深研究成果，為臨床實(shí)踐提供理論參考，選取2013年6月～2016年9月中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的85例晚期肺腺癌患者為例，采用對比分析法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月～2016年9月在中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受治療的晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者85例，本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。按數(shù)字隨機(jī)法分為對照組和觀察組，對照組42例，男性25例，女性17例，年齡51～78歲，平均年齡（62.67±6.46）歲；病程5～18個月，平均病程（11.77±2.48）個月；TNM分期：Ⅲb期9例，Ⅳ期33例。觀察組43例，男性23例，女性20例；年齡49～77歲，平均年齡（62.75±6.52）歲；病程5～19個月，平均病程（11.82±2.54）個月；TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲb期10例，Ⅳ期33例。兩組性別、年齡及腫瘤分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT掃描、X線檢查及病理檢查確診為非小細(xì)胞肺腺癌；②腫瘤分期均為Ⅲb～Ⅳ期；③心電圖、血常規(guī)以及血生化檢驗(yàn)均正常；④本次治療前未進(jìn)行任何化、放療，且血CEA高于正常值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①一般情況差，PS評分>2分；②同時患有其它惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重冠心病、肝腎功能不全者；④多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者。

1.3治療方法 對照組患者采取吉西他濱與卡鉑聯(lián)合化療方案。分別于第1天、第8天給予吉西他濱（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093403，規(guī)格：0.2 g）1000 mg/m2，靜脈注射；卡鉑（云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10950273，規(guī)格：50 mg）AUC=5，靜脈注射。觀察組患者采取培美曲塞與卡鉑聯(lián)合化療方案。在化療前7天給予維生素B12（河南天方藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H41020292，規(guī)格：1 ml：0.50 mg），1 mg/次，靜脈注射，每3個療程1次；化療前1天、當(dāng)天、第2天均給予口服地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H44024469，劑型：片劑，規(guī)格：0.75 mg）來預(yù)防皮疹，7.5 mg/次，1次/d；善存（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10950026，規(guī)格：片劑），口服，1片/次，1次/d。第1天給予培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093996，規(guī)格：0.5g）500 mg/m2，靜脈注射；卡鉑（云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10950273，規(guī)格：50 mg）AUC=5，靜脈注射。

兩組患者在進(jìn)行化療前均給予5-HT3受體拮抗劑來防止嘔吐，并實(shí)施補(bǔ)液治療。兩組患者1個療程均為21 d，1個療程后間隔20 d，再進(jìn)行后1個療程，共化療4～6個療程。

1.4觀察指標(biāo) 觀察并記錄治療前及治療后兩組患者血癌胚抗原（CEA）的變化情況；計算兩組患者的治療有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率，并進(jìn)行比較。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均在所有療程結(jié)束后3周后評定療效，參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行，完全緩解（CR）：可見病灶完全不存在，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，且時間超過4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶直徑的總和低于基線的水平≥30%，無新病灶產(chǎn)生；病變穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑與其最大垂直直徑的乘積增大或減小的幅度不超過25%，無新病灶產(chǎn)生；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑與其最大垂直直徑的乘積增大的幅度≥25%，或者產(chǎn)生了新病灶。治療有效率的計算方法為[（CR+PR）/總例數(shù)]×100%。不良反應(yīng)按WHO的抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0-Ⅳ五個級別進(jìn)行評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。計量資料使用（x±s）表示，組間對比進(jìn)行t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分率（%）表示，實(shí)施？字2檢驗(yàn)；以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組的治療有效率為37.21%，與對照組的30.95%相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05），見表1。觀察組與對照組的中位無進(jìn)展生存期分別為6.12個月及5.89個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血CEA水平比較 兩組治療前的血CEA水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的血CEA水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后血CEA水平較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少的發(fā)生率與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而脫發(fā)、腎功能損害、嘔吐惡心及皮疹的發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。采取針對性治療措施后，兩組患者的不良反應(yīng)均好轉(zhuǎn)消失。

3 討論

肺癌是當(dāng)前全球范圍內(nèi)導(dǎo)致患者死亡的惡性腫瘤類疾病，其中NSCLC較為常見，據(jù)統(tǒng)計，美國NSCLC新增患者數(shù)量高達(dá)18萬次之多，而在我國該疾病已成為城市人口惡性腫瘤死亡原因第1位。其主要包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等，較之小細(xì)胞癌其生長分裂較慢，因此擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚，造成患者臨床癥狀并不典型，約75%～80%患者在就診時已處于疾病晚期，預(yù)后較差?，F(xiàn)階段，學(xué)界關(guān)于其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與吸煙、職業(yè)及環(huán)境接觸、電離輻射等因素存在相關(guān)性，故臨床治療中多實(shí)施綜合型療法，針對早中期NSCLC的臨床治療仍以手術(shù)切除或放化療為主，然而晚期的患者往往已失去手術(shù)治療的最佳時機(jī)，姑息性化療就成為其唯一治療的方法[4]。選擇含鉑類聯(lián)合第三代新藥的方案化療均可延長晚期NSCLC患者的生存時間及改善生活質(zhì)量[5]。

吉西他濱屬于二氟核苷類抗代謝類抗癌藥物，其藥理作用是通過對核糖核苷酸還原酶產(chǎn)生抑制作用，從而達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞DNA合成和修復(fù)以及抗腫瘤增值的目的。培美曲塞通過發(fā)揮抗代謝作用來治療腫瘤，對多個葉酸依賴性代謝途徑參與酶有較強(qiáng)的抑制作用，例如對二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶與苷氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶的抑制。培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞的渠道主要是通過葉酸載體與葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)，使嘧啶和嘌呤不能有效合成，控制細(xì)胞在分裂間期（S期）處于停滯狀態(tài)，由此達(dá)到使腫瘤細(xì)胞快速凋亡的目的，最終發(fā)揮抗腫瘤作用[6，7]。另外，順鉑與卡鉑有相同的作用，是一類細(xì)胞周期的非特異性藥物，可與DNA發(fā)生鏈間、鏈內(nèi)的交聯(lián)反應(yīng)，引起DNA損傷，最終破壞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，卡鉑的腎毒性及惡心嘔吐等胃腸道副作用低于順鉑，耐受性好，本組老年患者占多數(shù)，所以選用卡鉑。

有研究表明，培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案在肺腺癌治療療效、控制率以及中位生存期等方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡鉑的方案，在血液毒性等方面不良反應(yīng)小，但樣本量較少[8]。本研究比較了吉西他濱與培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組的臨床治療有效率為37.21%，雖然高于對照組的30.95%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與上述研究結(jié)論存在差異，考慮可能與樣本選取不典型或者研究方法存在差異相關(guān)，未來研究中可擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探討。本研究證實(shí)，培美曲塞聯(lián)合卡鉑在晚期肺腺癌治療中具有與吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案同等的效果，說明本研究重點(diǎn)研究方案具有可行性。

血清腫瘤標(biāo)志物屬于腫瘤組織的產(chǎn)物，多見于腫瘤組織、血液與其它液體。宿主細(xì)胞內(nèi)血清腫瘤標(biāo)志物的含量通常比正常參考數(shù)值高得多[9]。血清腫瘤標(biāo)志物在確定患者病情的發(fā)展及評定治療效果方面有重要作用，并且檢測比較方便快捷。在晚期肺腺癌患者化療效果、改善預(yù)后及后續(xù)治療方案的制定中，血清CEA的水平能表現(xiàn)出優(yōu)秀的指導(dǎo)作用[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的血CEA均有明顯下降，且觀察組的指標(biāo)下降程度高于對照組，進(jìn)一步證明血CEA在晚期肺腺癌的化療治療中獨(dú)特的療效指示作用，提示培美曲塞聯(lián)合卡鉑可降低血清腫瘤標(biāo)志物CEA水平，說明聯(lián)合方案用藥能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，起到控制疾病的作用。此外，觀察組的中性粒細(xì)胞減少、貧血以及血小板減少的發(fā)生率低于對照組，而其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較無明顯差異，說明聯(lián)合用藥方案安全性有所保障，不會對患者身體造成大幅損害，因此用藥后應(yīng)激反應(yīng)少，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案能有效降低晚期肺腺癌患者的血清CEA水平，毒副作用較輕，安全性好，且具有與吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案同樣的療效。

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收稿日期：2018-3-13；修回日期：2018-4-4

編輯/李樺