早期腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)急性重癥胰腺炎腸黏膜屏障及炎癥指標(biāo)的影響

李偉偉 馮慧遠(yuǎn) 田昭濤 劉瑞瑞 崔云亮

濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（濟(jì)南 250031）

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床上常見的臨床重癥之一，其本質(zhì)是由于胰腺的胰酶激活，胰腺自身消化產(chǎn)生的無菌性炎癥［1］。此病患病急，進(jìn)展快，并發(fā)癥多，病死率高。目前營養(yǎng)支持治療是SAP治療的一個(gè)重要方式。腸黏膜屏障破壞后導(dǎo)致的細(xì)菌移位是影響急性重癥胰腺炎患者預(yù)后的重要因素。目前許多臨床研究表明，急性重癥胰腺炎患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)（early enteral nutrition，EEN）可明顯保護(hù)腸黏膜屏障的功能，進(jìn)而減少胰腺感染率及手術(shù)探查率，改善患者的預(yù)后［2-3］。本研究擬分析早期腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)急性重癥胰腺炎患者血清炎性因子、內(nèi)毒素和腸黏膜屏障功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2017年11月在我院重癥監(jiān)護(hù)室收治的SAP患者54例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組《中國急性胰腺炎診治指南》中急性重癥胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）年齡在18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能異常者；（2）腸道動(dòng)力障礙或機(jī)械性腸梗阻無法行腸內(nèi)營養(yǎng)者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）病情過重（APACHEⅡ評(píng)分）＞25分或者病情嚴(yán)重需要外科手術(shù)治療；（5）在觀察期間死亡的患者。

1.2 治療方法所有患者入住院后給予常規(guī)干預(yù)，胃腸減壓，靜脈營養(yǎng)，抑制胰腺分泌，使用抗生素治療。積極糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，給予H+質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素治療?；颊弑浑S機(jī)分配到腸內(nèi)營養(yǎng)組和腸外營養(yǎng)組。兩組患者的基本資料見表1。腸內(nèi)營養(yǎng)組納入了27例患者，在入院生命體征平穩(wěn)、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，于胃鏡引導(dǎo)下留置鼻空腸管，將營養(yǎng)管放至Treitz韌帶以下40～50 cm處，如果患者沒有嚴(yán)重的腸麻痹、胃腸道出血、休克、腸瘺或者腸梗阻，即開始行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。21例患者于入院48 h后即開始行腸內(nèi)營養(yǎng)治療，6例患者入院后72 h病情平穩(wěn)后開始腸內(nèi)營養(yǎng)治療。首先給予500 mL等滲鹽水緩慢鼻飼，然后根據(jù)患者有無腹痛、腹脹及生命體征的變化，逐步過渡到輸入百普力等短肽類制劑，輸注過程循序漸進(jìn)，保持適當(dāng)?shù)臏囟?、濃度和速度，密切關(guān)注患者進(jìn)食后的反應(yīng)，防止誤吸。如果患者可以耐受腸內(nèi)營養(yǎng)并且沒有任何副反應(yīng)，腸內(nèi)營養(yǎng)的量逐漸調(diào)整至1 500 kCal/d。腸外營養(yǎng)（PN）組患者通過中心靜脈置管進(jìn)行營養(yǎng)支持治療。腸外營養(yǎng)包括500 mL 20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳，復(fù)合氨基酸和糖，另外還包括各種微量元素和維生素。

1.3 觀察指標(biāo)分別于治療前，治療后第7和14天采取SAP患者外周血。外周血樣本離心后分裝于離心管后保存在-20℃冰箱。比較兩組患者干預(yù)前后血淀粉酶、脂肪酶的變化，炎癥因子CRP、IL?6和IL?8水平、內(nèi)毒素水平和尿乳果糖/甘露醇（L/M）比值。評(píng)價(jià)治療前后的APACHEⅡ評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析急性重癥胰腺炎患者的相關(guān)資料。計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本情況兩組納入患者治療前的基本資料見表1。EN組納入27例患者，男13例，女14例，年齡32～70歲，平均（49.5±3.2）歲；PN組27例，男16例，女11例，年齡 30～68歲，平均為（51.3±2.6）歲，兩組患者入院時(shí)的年齡、性別、BMI、血壓及血鈣均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。EN組27例患者行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療過程中，出現(xiàn)腹脹癥狀者有16例，占59%，出現(xiàn)腹瀉癥狀者有8例，占30%，出現(xiàn)導(dǎo)管阻塞有2例，出現(xiàn)誤吸反流有1例。后給予調(diào)節(jié)管飼速度，促進(jìn)患者胃腸動(dòng)力，抗感染恢復(fù)腸道菌群等治療措施后癥狀均好轉(zhuǎn)。

表1 兩組患者的基本資料Tab.1 Basic information of patients in two grouos ± s

表1 兩組患者的基本資料Tab.1 Basic information of patients in two grouos ± s

項(xiàng)目年齡（歲）性別（男/女，例）BMI（kg/m2）病因（結(jié)石/高脂血癥/其他，例）血壓（mmHg）血鈣49.5±3.2 13/14 23.5±3.4 17/6/4 125.8±14.2/81±9.6 1.73±0.4 51.3±2.6 16/11 24.2±3.1 15/7/5 120.4±13.8/76±8.3 1.65±0.3 EN組（27例）PN組（27例）

2.2 比較兩組患者臨床血液學(xué)指標(biāo)和APACHEⅡ評(píng)分兩組患者治療1周和2周后，血淀粉酶和脂肪酶均有不同程度的降低。相比于PN組，EN組降低更為明顯（P＜0.05）（表2）。治療1周和2周后，EN組APACHEⅡ評(píng)分較PN組明顯改善（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血淀粉酶、脂肪酶及APACHEⅡ評(píng)分的變化Tab.2 Blood amylase,lipase and APACHEⅡscore changes before and after treatment in two groups ± s

表2 兩組患者治療前后血淀粉酶、脂肪酶及APACHEⅡ評(píng)分的變化Tab.2 Blood amylase,lipase and APACHEⅡscore changes before and after treatment in two groups ± s

注：與同時(shí)期PN組相比較，*P＜0.05

組別PN組EN組時(shí)間治療前第7天第14天治療前第7天第14天血淀粉酶（U/L）1 652±358 963±241 390±76 1 683±362 716±231*217±52*脂肪酶（U/L）4 380±1157 2 146±473 650±164 4 286±1 138 1 516±228*326±84*APACHEⅡ評(píng)分14.5±1.3 12.2±1.5 10.6±1.1 14.3±1.2 10.1±1.0*8.8±0.9*

兩組患者治療前血清炎癥細(xì)胞因子IL?6、TNF?α、CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后血清IL?6、TNF?α、CRP較前明顯減低。EN組患者治療后血清IL?6、TNF?α、CRP值明顯低于PN組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。干預(yù)之前，兩組患者血清內(nèi)毒素水平差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)1周及2周后，EN組患者血清內(nèi)毒素水平明顯低于PN組患者（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors before and after treatment of patients in two groups ± s

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors before and after treatment of patients in two groups ± s

注：與同時(shí)期PN組相比較，*P＜0.05

組別PN組EN組時(shí)間治療前第7天第14天治療前第7天第14天IL?6（pg/mL）20.85±3.73 16.49±3.17 12.51±2.14 21.23±3.82 14.91±2.06*8.45±1.47*TNF?α（pg/mL）54.51±5.76 40.01±3.58 22.21±3.84 53.81±6.46 35.71±3.18*15.26±2.57*CRP（mg/L）148.27±16.21 106.17±12.14 30.26±6.49 150.33±15.85 80.24±8.51*13.27±4.67*內(nèi)毒素0.21±0.05 0.18±0.11 0.15±0.02 0.34±0.09 0.20±0.04*0.09±0.01*

2.3 比較兩組患者干預(yù)前后尿乳果糖/甘露醇（L/M）值干預(yù)之前，兩組患者尿乳果糖/甘露醇比值經(jīng)過t?檢驗(yàn)顯示差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者分別經(jīng)過1周和2周干預(yù)后，EN組的L/M值明顯要低于PN組（表4）。

表4 兩組患者治療前后尿乳果糖/甘露醇（L/M值）排泄率Tab.4 Lactulose and mannitol excretion ratio（L/M）in urine before and after treatment of patients in two groups ± s

表4 兩組患者治療前后尿乳果糖/甘露醇（L/M值）排泄率Tab.4 Lactulose and mannitol excretion ratio（L/M）in urine before and after treatment of patients in two groups ± s

組別PN組EN組t值P值例數(shù)27 27治療前0.38±0.10 0.37±0.09 0.068 0.771治療第7天0.35±0.08 0.27±0.12 7.652＜0.001治療第14天0.33±0.13 0.13±0.08 8.172＜0.001

3 討論

急性重癥胰腺炎是臨床醫(yī)師面臨的一大難題。該病發(fā)病急，病程進(jìn)展快，如不及時(shí)處理死亡率高。腸黏膜屏障功能障礙導(dǎo)致的腸道細(xì)菌移位是胰腺及其他臟器感染的原因。所以，維護(hù)腸道免疫屏障功能是治療SAP的重要方面之一。長(zhǎng)期以來，腸外營養(yǎng)作為SAP治療中最主要的營養(yǎng)支持手段，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于SAP患者的治療中［3］。腸外營養(yǎng)能滿足SAP患者高代謝的要求，且對(duì)胰腺無刺激作用，但是由于長(zhǎng)期腸外營養(yǎng)支持治療使患者處于長(zhǎng)期禁食狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙引起腸道通透性增強(qiáng)，進(jìn)而出現(xiàn)菌群移位，出現(xiàn)腸源性感染，最終引起一系列并發(fā)癥，甚至?xí)T發(fā)多臟器功能衰竭［5］。近年來研究表明，SAP患者早期行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，可以維持正常的腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，不會(huì)增加胃腸道負(fù)擔(dān)，對(duì)預(yù)防腸源性感染發(fā)揮重要作用［6］。因此，保護(hù)SAP患者腸道屏障功能對(duì)于SAP的治療具有十分重要的意義。

腸道細(xì)菌在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，正常情況下，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素由于有腸黏膜屏障的存在而無法進(jìn)入血液，當(dāng)SPA患者腸黏膜屏障功能受損時(shí)引起腸道通透性增加，內(nèi)毒素可以通過腸道黏膜進(jìn)入血液［7］。所以檢測(cè)血液中內(nèi)毒素的水平，可以判斷腸黏膜通透性有無改變，進(jìn)而推測(cè)腸黏膜屏障功能有無受損。本實(shí)驗(yàn)中PN組和EN組兩組患者治療前血清內(nèi)毒素水平無明顯差異。分別治療1周和2周后復(fù)查血內(nèi)毒素，PN組明顯高于EN組。說明SAP患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療可降低血清內(nèi)毒素的水平。

早期腸內(nèi)營養(yǎng)不僅提供SAP患者基本的營養(yǎng)物質(zhì)，同樣也可以保護(hù)患者腸黏膜屏障功能。其主要是有利于腸黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)和生長(zhǎng)。L/M值可以用來判斷腸黏膜通透性的變化。當(dāng)腸黏膜屏障功能受損時(shí)，乳果糖的含量會(huì)明顯增加，導(dǎo)致尿中L/M值增加［8］。本研究顯示EN組患者的尿乳果糖/甘露醇比值明顯低于PN組，表明早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以明顯維持腸黏膜功能，降低腸黏膜通透性從而降低細(xì)菌移位，對(duì)預(yù)防腸源性感染發(fā)揮重要作用。

另外，急性重癥胰腺炎患者病情加重或者出現(xiàn)其他臟器損傷的主要原因是全身炎癥反應(yīng)，而IL?6、TNF?α等細(xì)胞因子不僅是炎癥反應(yīng)的起始因子，也是炎癥反應(yīng)中的促進(jìn)因素［9-10］。本研究檢測(cè)了SAP患者血清炎癥因子，發(fā)現(xiàn)治療前兩組患者炎癥因子水平顯著升高。治療后的第7和14天，PN組患者血清IL?6及TNF?α水平出現(xiàn)降低，但是EN組的患者血清IL?6及TNF?α水平降低更明顯，提示腸內(nèi)營養(yǎng)較腸外營養(yǎng)可以減輕SAP患者的炎癥反應(yīng)，減少過度炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的打擊。

本研究是經(jīng)過營養(yǎng)管早期實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)，于內(nèi)鏡下將營養(yǎng)管放至Treitz韌帶以下40～50 cm處進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)，可以避免胰腺刺激，較少胰液的分泌量，安全有效。研究表明，腸內(nèi)刺激距離幽門越遠(yuǎn)，對(duì)于胰腺分泌的影響就會(huì)越弱，90 cm以上時(shí)對(duì)胰腺的分泌無明顯影響［11］。本研究表明，SAP患者早期行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，可以改善腸黏膜屏障功能。

目前，急性重癥胰腺炎患者實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)的最佳時(shí)間仍有爭(zhēng)議，有研究表明［12］，相比于延遲腸內(nèi)營養(yǎng)治療（48 h），采用早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療（24 h內(nèi)）可以明顯調(diào)高SAP患者血清總蛋白及白蛋白水平，降低血清C反應(yīng)蛋白及APACHEⅡ評(píng)分，縮短了患者住院時(shí)間。另外，也有研究表明［13］，入院48 h行早期腸內(nèi)營養(yǎng)，相比于入院5 d后行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，可以明顯降低SAP患者腹內(nèi)高壓的發(fā)生率，改善患者的免疫功能和預(yù)后。本研究中，也有患者開始給予腸內(nèi)營養(yǎng)治療，尤其是鼻飼百普力的過程中，發(fā)生不耐受的現(xiàn)象。此時(shí)，我們調(diào)整腸內(nèi)營養(yǎng)的入量或者待患者病情平穩(wěn)后再行腸內(nèi)營養(yǎng)治療。這部分患者APACHEⅡ評(píng)分較高或者全身中毒癥狀嚴(yán)重。也有研究表明，對(duì)于這部分患者過早的實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)可能加重胃腸道負(fù)擔(dān)，干擾機(jī)體內(nèi)環(huán)境，甚至?xí)又鼗颊叩牟∏椤Ｋ?，在治療過程中，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者病情變化，待患者全身情況平穩(wěn)后尋找最佳時(shí)機(jī)進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。治療的核心是縮短PN的時(shí)間，及早過渡到EN。

綜上所述，與腸外營養(yǎng)相比，早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以有效降低SAP患者外周血IL?6及TNF?α的水平，在控制全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。早期腸內(nèi)營養(yǎng)還可以降低SAP患者血清內(nèi)毒素的水平，維持腸黏膜屏障的功能，進(jìn)而減輕腸道菌群移位的發(fā)生。另外，本研究同樣有不足之處，納入的患者數(shù)量有限，尚需要多樣本、多中心的進(jìn)一步深入研究，從而為臨床的診治提供更好的參考數(shù)據(jù)。