益氣養(yǎng)陰中藥預防卒中相關(guān)性肺炎的臨床研究

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腦卒中在我國具有極高的發(fā)病率、致殘率及死亡率。我國腦卒中平均年齡標準化發(fā)病率男性為89/10萬，女性為61/10萬，存活的卒中病人600萬人～700萬人，其中3/4有不同程度的后遺癥[1]。而急性缺血性卒中病人中10%～47%發(fā)生肺炎，是卒中最常見的并發(fā)癥；死于肺炎者占卒中死亡病例的34%[2]。盡管目前西醫(yī)治療卒中相關(guān)性肺炎(SAP)已有規(guī)范的指南，但該病的控制在臨床上仍不甚理想，究其原因，主要與病人本身機體功能障礙、混合感染、耐藥菌產(chǎn)生、不合理應用抗生素等有較大關(guān)系，這也為中醫(yī)藥在該病的治療上發(fā)揮優(yōu)勢提供了契機。本研究遵循“整體觀念”和“辨證論治”的傳統(tǒng)中醫(yī)特色，以“未病先防”思想作為研究主線，以生脈Ⅱ號對急性腦梗死病人進行預防性干預，觀察益氣養(yǎng)陰法對卒中相關(guān)性肺炎的預防作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入選標準 ①符合西醫(yī)急性腦梗死診斷標準，發(fā)病在3 d以內(nèi)；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(NIHSS)≥7分；③年齡40歲～80歲；④符合氣陰兩虛辨證標準；⑤自愿簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①對生脈Ⅱ號口服液主要成分過敏者；②妊娠、哺乳期和有妊娠計劃者；③由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、風濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并心房顫動而引起的腦栓塞者；④短暫性腦缺血發(fā)作者；⑤嚴重肝、腎功能障礙者；⑥近1個月參加其他臨床研究者。

1.2 臨床資料 全部入選病例80例，來自2014年1月—2017年5月中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腦病科病房及護國寺中醫(yī)院的急性腦梗死病人。隨機分為試驗組與對照組，觀察期間試驗組脫落4例，對照組無脫落病例。試驗組36例，其中男27例，女9例；年齡64.75歲±10.83歲。對照組40例，其中男30例，女10例；年齡65.63歲±10.00歲。兩組病人在性別、年齡及入組前NIHSS評分、Barthel指數(shù)、體液免疫指標等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。 詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 治療方法 試驗組在腦血管病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣養(yǎng)陰中藥。益氣養(yǎng)陰中藥選用生脈Ⅱ號口服液(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院生產(chǎn)，批準文號：京藥制字 Z20063038，主要成分：黨參、紅參、五味子、麥冬等，規(guī)格：每1 mL含生藥0.57 g)10 mL，每日3次。對照組采用西醫(yī)腦血管病基礎(chǔ)治療聯(lián)合模擬生脈Ⅱ號口服液(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院制劑室，規(guī)格同前)。試驗用藥由制劑室隨機分為80例生脈Ⅱ號口服液及80例安慰劑并編盲，按入組次序發(fā)給病人，本次試驗取前40例，試驗藥物及安慰劑均免費提供。研究周期為入組后14 d。

1.4 觀察指標 治療前、治療后第7天、治療后第14天檢測兩組NIHSS評分、Barthel指數(shù)、體液免疫指標水平。入組14 d后根據(jù)《卒中相關(guān)性肺炎中國專家指南》判斷病人是否出現(xiàn)肺部感染，計算各組卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生率比較 兩組卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。詳見表2。尚不能提示益氣養(yǎng)陰法對卒中相關(guān)性肺炎有預防作用。

表2 兩組卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生率比較例(%)

2.2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較

2.2.1 NIHSS評分 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計學意義(F=50.503，P=0.000)。組間×時間的交互項，F(xiàn)=0.131，P=0.798，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果F=0.629，P=0.430，提示試驗組與對照組NIHSS評分的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表3、表4。

表3 兩組NIHSS評分改善情況 (±s) 分

表4 NIHSS評分重復測量方差分析結(jié)果

2.2.2 Barthel指數(shù)評分 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間的Barthel指數(shù)評分比較差異有統(tǒng)計學意義(F=20.749，P=0.000)。時間×組別，F(xiàn)=0.305，P=0.631，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果，F(xiàn)=0.651，P=0.422，提示試驗組與對照組Barthel指數(shù)評分的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表5、表6。

表5 兩組Barthel指數(shù)評分比較(±s) 分

表6 Barthel指數(shù)重復測量方差分析結(jié)果

2.3 兩組治療前后體液免疫指標比較

2.3.1 IgA 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，提示試驗組與對照組病人不同時間的IgA變化差異無統(tǒng)計學意義F=1.793，P>0.05。時間×組別，F(xiàn)=1.899，P>0.05，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果得F=0.189，P>0.05，提示試驗組與對照組IgA的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表7、表8。

表7 兩組IgA改善情況(±s) g/L

表8 IgA重復測量方差分析結(jié)果

2.3.2 IgG 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間的IgG變化差異無統(tǒng)計學意義(F=1.792，P>0.05)。時間×組別，F(xiàn)=0.609，P>0.05，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果，F(xiàn)=3.624，P>0.05，提示試驗組與對照組IgG的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表9、表10。

表9 兩組IgG改善情況(±s) g/L

表10 IgG重復測量方差分析結(jié)果

2.3.3 IgM 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間的IgM變化差異無統(tǒng)計學意義(F=0.494，P>0.05)。時間×組別交互效應，F(xiàn)=0.629，P>0.05，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果得F=1.381，P>0.05，提示試驗組與對照組IgM的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表11、表12。

表11 兩組IgM改善情況(±s) g/L

表12 IgM變化重復測量方差分析結(jié)果

2.3.4 IgE 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間的IgE變化差異無統(tǒng)計學意義(F=0.646，P>0.05)。時間×組別交互效應，F(xiàn)=0.890，P>0.05，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果得F=0.462，P>0.05，提示試驗組與對照組IgE的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表13、表14。

表13兩組IgE改善情況(±s) IU/mL

表14 IgE變化重復測量方差分析結(jié)果

2.3.5 補體C3 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間的補體C3變化差異有統(tǒng)計學意義(F=9.068，P<0.05)。時間×組別，F(xiàn)=0.237，P>0.05，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果F=0.782，P>0.05，提示試驗組與對照組補體C3的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表15、表16。

表15 兩組補體C3改善情況(±s) g/L

表16 補體C3變化重復測量方差分析結(jié)果(±s)

2.3.6 CH50 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間的CH50變化差異無統(tǒng)計學意義(F=3.606，P>0.05)。時間×組別，F(xiàn)=1.205，P>0.05，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果，F(xiàn)=2.971，P>0.05，試驗組與對照組CH50的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表17、表18。

表17 兩組CH50改善情況(±s) U/mL

表18 CH50重復測量方差分析結(jié)果

2.3.7 補體C4 經(jīng)多組重復測量設(shè)計資料的方差分析，試驗組與對照組病人不同時間的補體C4變化差異有統(tǒng)計學意義(F=7.135，P<0.05)。時間×組別，F(xiàn)=1.756，P>0.05，提示分組與時間的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。組間效應方差分析結(jié)果得F=0.006，P>0.05，提示試驗組與對照組補體C4的改善情況差異無統(tǒng)計學意義。詳見表19、表20。

表19 兩組補體C4改善情況(±s) g/L

表20 補體C4重復測量方差分析結(jié)果

3 討 論

1974年Howard等[3]通過研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后病人的機體處于外周免疫抑制狀態(tài)。2003年P(guān)rass等[4]提出了卒中誘導的免疫抑制綜合征(SIDS)概念。2006年P(guān)rass等[5]在小鼠短暫性大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型表明，鼻內(nèi)吸入僅200個肺炎鏈球菌的集落形成單位(colony -forming umit，CFU)即可引起嚴重的肺炎和菌血癥；而對于假手術(shù)組，吸入200 000個CFU才能引起相似程度的肺炎，但不能引起菌血癥。提示腦卒中病人對細菌感染的易感性是由于免疫功能抑制造成的，腦卒中后感染可能是由于免疫抑制造成的。卒中對免疫功能的影響表現(xiàn)在各種方面，近年來，關(guān)于卒中相關(guān)性肺炎的研究多集中在細胞免疫層面，包括對單核細胞、淋巴細胞以及各種淋巴細胞因子的分泌表達的影響[6 -7]。Lundbergd[8]認為發(fā)生卒中后機體處于應激狀態(tài)，由此導致神經(jīng) -內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，糖皮質(zhì)激素升高，交感神經(jīng)興奮，從而降低輔助細胞的功能而增強抑制T細胞的功能。而目前國內(nèi)外卒中對于體液免疫的影響關(guān)注甚少。血液中免疫球蛋白的含量在一定程度上提示機體免疫功能的狀態(tài)是衡量病人機體免疫水平的指標之一。補體系統(tǒng)廣泛參與機體微生物防御反應以及免疫調(diào)節(jié)，也可介導免疫病理的損傷性反應，是體內(nèi)具有重要生物學作用的效應系統(tǒng)和效應放大系統(tǒng)。補體在激活過程中釋放的C3a、C5a、C567等對中性粒細胞和巨噬細胞有趨化作用，可吸引其向病原體存在的部位移行和集中，進行吞噬作用，同時也造成炎癥反應。C3a、C5a能刺激肥大細胞和血小板釋放胺等藥理活性物質(zhì)，從而引起平滑肌收縮、血管通透性增高等超敏反應。但補體系統(tǒng)若過度激活，不僅消耗大量補體成分，使機體抗感染能力下降；而且在激活過程中產(chǎn)生的大量生物活性物質(zhì)，會使機體發(fā)生劇烈的炎癥反應或造成組織損傷，引起病理變化。因此，可以推測體液免疫因子也參與了卒中后相關(guān)性肺炎的發(fā)生過程。本研究由于試驗組4例病人主動退出，造成數(shù)據(jù)缺失，導致研究統(tǒng)計分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚。本研究雖未能顯示益氣養(yǎng)陰法對卒中相關(guān)性肺炎有預防作用，但對于體液免疫的觀察可作為當前研究的一種補充。

中醫(yī)對于中風的研究經(jīng)歷從外風到內(nèi)風的漫長的發(fā)展?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》指出：“虛邪偏客于身半，其入深，內(nèi)居營衛(wèi)，營衛(wèi)稍衰，則真氣去，邪氣獨留，發(fā)為偏枯”，說明榮衛(wèi)不足是中風偏枯的基礎(chǔ)，而外邪入中是直接原因。而肺部感染作為腦卒中病人的常見并發(fā)癥，其發(fā)生、發(fā)展與腦卒中的病情密不可分，病因病機也與腦卒中本身有密切關(guān)系。雖然中風相關(guān)文獻中對肺部感染沒有具體的記載，但肺炎所表現(xiàn)的癥狀體征與中醫(yī)中咳嗽、發(fā)熱、喘證等相似，肺為嬌臟，外邪犯肺，肺氣虛弱不能抵抗外邪，客氣干之則嗆而咳矣。中風發(fā)生之后氣急逆亂，瘀血、痰濁阻絡(luò)，影響五臟六腑，再因外感病邪侵襲，首先犯肺，導致宣發(fā)肅降失常，出現(xiàn)肺部感染相關(guān)癥狀。《素問·刺法篇》：“正氣內(nèi)存，邪不可干”。因此，通過益氣扶正，增強病人抗病能力，可以減少卒中病人肺炎發(fā)生概率。羅家祺等[9]研究發(fā)現(xiàn)卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生可能與急性卒中病人CD4水平的下降有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)生脈注射液對降低卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生率有一定作用。卒中后相關(guān)性肺炎發(fā)生概率高，感染不易控制，臨床上早期干預、加強對急性腦血管病人的免疫監(jiān)控、早期恢復和增強腦卒中病人的免疫功能對預防感染的發(fā)生、降低死亡率及并發(fā)癥極其重要。對于使用免疫增強劑能否提高機體免疫防御機制，減少感染發(fā)生率，改善愈后方面仍需要進一步深入研究。目前，預防卒中相關(guān)性肺炎的首選方案主張抗菌，但由于抗生素濫用造成的多重耐藥、交叉耐藥，而中藥制劑多樣性、毒副作用小，可廣泛應用于提高全身體液免疫及特異性免疫[10]，在此方面有很大的發(fā)展空間，中西醫(yī)結(jié)合治療將成為提高療效的新方式。