左旋門冬酰胺酶對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患者凝血功能的影響

蘇麗芳 吳芬芝 余國(guó)峰

[摘要] 目的 探討左旋門冬酰胺酶對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患者凝血功能的影響。 方法 回顧性分析2013年1月～2017年1月我院血液科收治的100例急性淋巴細(xì)胞白血病患者的一般資料。所有患者在化療前均未接受過(guò)任何抗凝治療。入院后所有患者均接受常規(guī)治療，即使用長(zhǎng)春新堿+柔紅毒素+波尼松誘導(dǎo)治療，治療后予 VDLP 方案化療。同時(shí)加用左旋門冬酰胺酶8000 U/m2，靜脈注射，隔日注射 1 次。治療3個(gè)月后對(duì)其臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)治療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，同時(shí)比較患者治療前及治療后第1天、第7天的凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。 結(jié)果 100例患者中，完全緩解22例、部分緩解40例、病情穩(wěn)定26例、病情進(jìn)展12例，總有效率達(dá)62%（62/100）。100例患者治療期間，10例發(fā)生過(guò)敏、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降9例、8例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐。治療后第1天，100例患者的PT、APTT、TT 水平較治療前比較顯著升高，差異存在顯著性（P<0.05或P<0.01）。但患者的FIB水平與治療前比較顯著降低，差異存在顯著性（P<0.05）。治療后1周，所有患者的PT、APTT、TT水平較治療前比較，未見(jiàn)明顯差異（P>0.05），而FIB水平雖然較治療后第1天有所升高，但差異不顯著，但與治療前水平比較顯著降低，差異存在顯著性（P<0.05）。 結(jié)論 左旋門冬酰胺酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病療效確切，安全性好，但易產(chǎn)生凝血功能異常等不良反應(yīng)，因此，應(yīng)用左旋門冬酰胺酶臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的的凝血功能，才能積極糾正凝血功能障礙，必要時(shí)應(yīng)停藥。

[關(guān)鍵詞] 急性淋巴細(xì)胞白血??；左旋門冬酰胺酶；凝血功能；抗凝治療

[中圖分類號(hào)] R733.711 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）14-0092-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of L-asparaginase on the coagulation function of patients with acute lymphoblastic leukemia. Methods The general information of 100 patients with acute lymphoblastic leukemia from January 2013 to January 2017 admitted in the Department of Hematolog was retrospectively analyzed. All patients received no anticoagulation before chemotherapy. All patients were treated with routine treatment after admission， namely with vincristine + daunorubicin + prednisone induction therapy and then with VDLP regimen chemotherapy， combined with intravenous injection of L-asparaginase 8000 U/m2， once every other day. After 3 months of treatment， its clinical efficacy was evaluated， and adverse reactions during treatment were observed. The changes of coagulation indexes were compared before treatment and at 1 day and 7 days after treatment. Results Of the 100 patients， there were 22 cases of complete remission， 40 cases of partial remission， 26 cases of stable condition and 12 cases of progression， with total efficiency of 62%（62/100）.During the treatment of 100 patients， 10 cases had allergy， 9 had a drop in white blood cell count， and 8 had gastrointestinal reactions including nausea and vomiting. On the first day after treatment， the levels of PT， APTT and TT in 100 patients were significantly higher than those before treatment， with significant difference （P<0.05 or P<0.01）. However， the FIB level in patients was significantly lower than that before treatment， with significant difference（P<0.05）. There were no significant differences between the levels of PT， APTT and TT in all patients at one week after treatment and those before treatment（P>0.05）. Although FIB level in all patients at one week after treatment increased compared with that at one day after treatment， the difference had no significant difference. While the level of FIB was significantly lower than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）. Conclusion L-asparaginase is effective and safe in the treatment of acute lymphoblastic leukemia， but it is easy to produce adverse reactions such as abnormal coagulation function. Therefore， the clinical application of L-asparaginase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia should be dynamically monitored in patients in order to actively correct coagulation disorders， and the drug should be discontinued when necessary.

[Key words] Acute lymphoblastic leukemia； L-asparaginase； Coagulation function； Anticoagulant therapy

急性淋巴細(xì)胞白血病是血液科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，主要表現(xiàn)為貧血、身體各部位的出血及發(fā)熱等癥狀，且易并發(fā)凝血功能障礙，嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]。左旋門冬酰胺酶（L-ASP）為急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）治療聯(lián)合化療方案中的最基本藥物之一，研究證實(shí)，左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）對(duì)改善急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者的預(yù)后具有重要作用[2]，但對(duì)凝血功能的影響報(bào)道不多。本研究旨在觀察左旋門冬酰胺酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病的療效，及對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患者凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析2013年1月～2017年1月我院血液科收治的100例急性淋巴細(xì)胞白血病患者的一般資料，所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)確診，除外合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者及精神疾病、妊娠期、哺乳期女性者。所有入組患者或家屬均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。100例急性淋巴細(xì)胞白血病中，男 60例，女 40例。年齡19～50歲，平均（30.6±4.2）歲；其中高危48例，低危52例。

1.2 方法

所有患者在化療前均未接受過(guò)任何抗凝治療。入院后所有患者均接受常規(guī)治療，即使用長(zhǎng)春新堿 （深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H44021772）+ 柔紅毒素[海正輝瑞制藥有限公司（國(guó)產(chǎn)），國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925]+波尼松（西安利君制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H61023180）誘導(dǎo)治療，治療后予 VDLP 方案化療。同時(shí)加用左旋門冬酰胺酶[麒麟鯤鵬（中國(guó)）生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100137]8000 U/m2，靜脈注射，隔日注射1次。低危注射 6 次，高?；颊咦⑸?～10 次。治療 3 個(gè)月后對(duì)其臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià) 完全緩解（CR）：出血、貧血、感染等臨床主要表現(xiàn)全部消失；白細(xì)胞呈正常狀態(tài)，血紅蛋白在 90 g/L 以上，血小板在 100×109/L以上；骨髓檢測(cè)示早幼粒細(xì)胞與原始粒細(xì)胞之和為5%以下，巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞系統(tǒng)均無(wú)明顯異常，用藥后 4 周無(wú)復(fù)發(fā)；（2）部分緩解（PR）：骨髓象、血象、臨床癥狀3項(xiàng)中未達(dá)緩解標(biāo)準(zhǔn)僅存在1項(xiàng)或2項(xiàng)；（3）病情穩(wěn)定（SD）：以上觀察指標(biāo)均相對(duì)穩(wěn)定；（4）病情進(jìn)展（PD）：以上觀察指標(biāo)均無(wú)明顯改變，外周血或骨髓原始細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)增加>25%或出現(xiàn)髓外疾病?？傆行?CR+PR[3]。

1.3.2 凝血功能檢測(cè)指標(biāo) 凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化的部分凝血活酶時(shí)間（active partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。采用STAGO-STA-R儀器檢測(cè)，試劑由其公司提供。參考值為PT：12～15 s， APTT：30～45 s， TT：13～18 s，F(xiàn)IB：2～4 g/L[4]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

100例患者中，完全緩解22例、部分緩解40例、病情穩(wěn)定26例、病情進(jìn)展12例，總有效率達(dá)62%（62/100）。其中低危52例患者治療后的總有效率達(dá)57.7%（30/52），其中高危48例患者治療后的總有效率達(dá)66.7%（32/48），兩組總有效率比較，差異無(wú)顯著性（P>0.05）。不良反應(yīng)采用2003年美國(guó)癌癥研究所制定的不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版本。100例患者治療期間，10例發(fā)生過(guò)敏、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降9例、8例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐。

2.2 凝血功能評(píng)價(jià)

100例患者治療前后凝血功能的變化情況見(jiàn)表1。治療后第1天，100例患者的PT、APTT、TT 水平較治療前比較顯著升高，差異存在顯著性（P<0.05或P<0.01）。但患者的FIB水平較治療前比較顯著降低，差異存在顯著性（P<0.05）。治療后1周，所有患者的PT、APTT、TT水平較治療前比較，未見(jiàn)明顯差異（P>0.05），而FIB水平雖然較治療后第1天有所升高，但差異不顯著，但與治療前水平比較顯著降低，差異存在顯著性（P<0.05）。

3 討論

急性淋巴細(xì)胞白血病是血液的常見(jiàn)病、多發(fā)病，治療難度較大。左旋門冬酰胺酶（L-ASP）為急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）治療聯(lián)合化療方案中的最基本藥物之一。L-Asp 是一種酶制劑，通過(guò)水解門冬酰胺使蛋白質(zhì)合成受阻，導(dǎo)致細(xì)胞增殖受到抑制[5-9]。L-Asp能夠特異地催化Asn水解為門冬氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞外環(huán)境中Asn的耗竭，腫瘤細(xì)胞不能通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式從胞外獲得蛋白質(zhì)合成所必需的原料，引起蛋白質(zhì)合成障礙，維系細(xì)胞基本生命活動(dòng)所需的蛋白質(zhì)不能合成，細(xì)胞啟動(dòng)凋亡機(jī)制，抑制隨后的DNA 和RNA合成，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[10-15]。L-Asp可抑制正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，使肝臟合成凝血因子能力下降，導(dǎo)致凝血功能障礙[16-18]。凝血異常為 L-ASP 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。李丹等[19]應(yīng)用L-ASP 治療90 例兒童 ALL 患者，結(jié)果顯示，治療后84.6%患者出現(xiàn)凝血異常，表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）的延長(zhǎng)、纖維蛋白原下降。葉麗等[20]應(yīng)用L-ASP 治療的15 例 ALL 患者均出現(xiàn)凝血異常，且用藥時(shí)間越長(zhǎng)，PT 延長(zhǎng)及纖維蛋白降低越明顯，經(jīng)輸注新鮮冷凍血漿或冷沉淀后，未出現(xiàn)明顯出血傾向。L-ASP 引起患者凝血異常作用機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與L-ASP 藥物本身影響凝血因子的合成，引起機(jī)體肝功能異常相關(guān)，且這種不良反應(yīng)是可逆的，在停藥后 1～2 周后機(jī)體的凝血四項(xiàng)基本恢復(fù)正常[21-23]。血漿中的大部分凝血因子為蛋白質(zhì)，因此應(yīng)用L-Asp化療時(shí)，機(jī)體的凝血系統(tǒng)會(huì)受到不同程度的影響，常表現(xiàn)為治療前大多數(shù)凝血因子基本在正常范圍；使用L-Asp后凝血因子和凝血抑制因子下降，以FIB下降較為明顯；FIB下降可于首劑L-asp后立即出現(xiàn)，6～9 d達(dá)到最低點(diǎn)；停藥后FIB的恢復(fù)需2周時(shí)間[24-25]。本研究結(jié)果顯示，治療后其總有效率達(dá)62%（62/100）。治療后第1天，100例患者的PT、APTT、TT 水平較治療前比較顯著升高（P<0.05或P<0.01）。但患者的FIB水平較治療前顯著降低（P<0.05）。治療后1周，所有患者的PT、APTT、TT水平較治療前比較，未見(jiàn)明顯差異（P>0.05），而FIB水平雖然較治療后第1天有所升高，但差異不顯著，但與治療前水平比較顯著降低（P<0.05），與任慧娟等[26]報(bào)道的觀點(diǎn)是一致的，說(shuō)明左旋門冬酰胺酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病療效確切，安全性好，但易產(chǎn)生凝血功能異常等不良反應(yīng)，因此，應(yīng)用左旋門冬酰胺酶臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的的凝血功能，才能積極糾正凝血功能障礙，必要時(shí)應(yīng)停藥，同時(shí)為準(zhǔn)確判斷病情、及時(shí)采取有效的定點(diǎn)靶向治療提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2018-01-23）