結直腸癌肝轉移新輔助治療研究進展

冀曉楠 隋紅

結直腸癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，居常見惡性腫瘤第3位和腫瘤相關死亡第4位［1］，全球每年有超過120萬新發(fā)病例及60萬死亡病例［2］。結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）是晚期結直腸癌常見的轉移部位，也是結直腸癌患者死亡的主要原因。新輔助治療的應用可以降低腫瘤分期，控制術前存在的微小癌及亞臨床灶，提高CRLM患者手術切除率，降低復發(fā)率，因此術前新輔助治療的相關研究越來越多，本文就CRLM的新輔助治療研究進展展開綜述。

一、CRLM的流行病學特點

結直腸癌的發(fā)病率及死亡率逐年上升，歐洲聯(lián)盟每年新發(fā)病例12.5萬人，發(fā)病率為35%，其中我國每年新發(fā)病例數約40萬人，發(fā)病數和死亡數已超過歐盟。根據現(xiàn)有統(tǒng)計資料顯示，我國結直腸癌主要分布在沿海地區(qū)以及經濟發(fā)達的大中城市，而西部地區(qū)和農村發(fā)病率相對較低。結直腸癌主要發(fā)生在中老年，亞洲、非洲等發(fā)病率較低的國家結直腸癌發(fā)病年齡明顯提前，其平均發(fā)病年齡在50歲以下，而歐美等發(fā)達國家平均發(fā)病年齡大多超過60歲。而且，中年男性比中年女性好發(fā)（2：1）。美國目前結直腸癌平均5年生存率為60%，歐洲為45%；我國總平均5年生存率不足30%。據報道，大約25%患者在最初診斷時已發(fā)現(xiàn)肝轉移，約50%患者隨疾病發(fā)展發(fā)生肝轉移［3-4］，最終導致高死亡率。結直腸癌肝轉移患者肝轉移灶可完全切除的患者的中位生存期可為35個月，5年生存率可達30%～50%，若患者不進行干預的中位生存期僅為6.9個月，不可切除患者的5年生存率接近0［5］。

二、CRLM的分類

目前針對CRLM患者分類方法包括：（1）2016年1月發(fā)布的NCCN指南將CRLM分為3組：病灶初始可切除、病灶潛在可切除以及病灶不可切除，并實施個體化治療。對于初始可切除患者，選擇以外科手術（結直腸癌切除＋肝轉移病灶切除）為主的綜合治療方案；對于潛在可切除和不可切除患者，則選擇化療（或聯(lián)合靶向治療）為主的轉化性治療方案，并且推薦每2個月進行1次CRLM的可切除評估，再進一步選擇手術切除或繼續(xù)轉化性治療；（2）2016年版ESMO（European Society For Medical Oncology）指南將CRLM分成2組：寡轉移性疾病和廣泛轉移性疾?。?］。寡轉移指介于局限性原發(fā)瘤及廣泛轉移瘤之間的生物侵襲性較溫和的中間狀態(tài)，轉移瘤數量有限且局限于一個器官［7］。寡轉移分類的提出更加突出了局部治療的重要性，對于寡轉移性疾病，應積極采取局部治療為主的治療方案（包括手術治療和非手術治療），目標是達到治愈性的無瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED）；但對于廣泛性轉移性疾病，其目標是要達到疾病的最大控制。

三、結直腸癌肝轉移新輔助治療方法

新輔助治療及轉化治療統(tǒng)稱為術前治療，由于CRLM患者可切除的不確定性，轉化治療和新輔助治療經常相互混淆，兩者治療側重點不同。新輔助治療是針對可切除的CRLM的患者，通過術前治療達到更好的手術切除率和生存率，并且減少術后并發(fā)癥。轉化治療是針對潛在可切除性的患者，通過治療扭轉疾病狀態(tài)獲得可切除性，從而控制疾病及提高總生存率［8］。CRLM可切除的定義也在不斷演變，一直存在爭議，2015版《中國結直腸癌診療規(guī)范》中提出肝轉移可切除的適應證［9］：（1）結直腸癌原發(fā)灶能夠或已經根治性切除；（2）肝轉移灶可達到R0切除并要求保留足夠的肝臟功能（肝臟殘留容積≥30%～50%）；（3）患者在全身狀況允許下沒有不可切除的肝外轉移灶。

（一）新輔助治療全身治療策略

1.新輔助化療

CRLM的新輔助化療有諸多優(yōu)點，但是多項研究顯示新輔助化療未能給初始可切除CRLM患者的總生存期帶來獲益［10-13］（見表1）。近期，為了尋找真正的獲益人群，越來越多研究嘗試將患者進行風險分層。Zhu等［14］研究通過4個獨立風險因素（原發(fā)灶腫瘤為 T4、肝轉移瘤數量≥4，肝轉移瘤最大直徑≥5 cm以及CEA水平≥5 ng/ml）將可切除的CRLM患者分為低危組（0～2個）和高危組（3～4個）。在低危組中進行新輔助化療聯(lián)合手術和直接手術患者的中位生存期和5年生存率接近（60個月 vs 60個月；64% vs 57%，P＞0.05）。在高危組中新輔助化療聯(lián)合手術組較單獨手術組的中位生存期和5年生存率均有明顯優(yōu)勢（38.9個月vs 28.4個月，39% vs 33%，P＜0.05），因此通過研究認為只有高危組（滿足＞2個危險因素）的CRLM 患者才能生存受益。一項回顧性研究顯示：根據原發(fā)腫瘤淋巴結陽性、無病間隔時間＜12個月、肝轉移瘤數量＞1、腫瘤最大直徑＞5、CEA＞200等5個風險因素將入組患者分為高復發(fā)風險（3～5分）和低復發(fā)風險組（0～2分）。在低風險組中位生存時間接近（65個月vs 54個月），在高風險組中術前化療組較單獨手術組的中位生存時間有明顯優(yōu)勢（46個月 vs 33個月），研究結果中得出新輔助化療對低復發(fā)風險組的中位生存期沒有顯著影響，但可顯著延長高復發(fā)風險組術后生存時間［15］。綜上所述，對于可切除CRLM患者應先根據危險因素分層，再決定治療策略：對于高?；颊呦韧瓿尚螺o助化療后再行手術治療，對低?；颊呖蛇x擇直接手術。

表1 可切除CRLM患者新輔助化療療效相關臨床研究

2.新輔助化療聯(lián)合靶向治療

近年來，結直腸癌領域的靶向治療研究越來越多，有研究顯示左右半結腸癌發(fā)生分子機制不同，RAS野生型右半轉移性結直腸癌不能從抗表皮細胞生長因子受體治療中獲益或獲益明顯減少，表皮細胞生長因子受體單抗僅限于左半結腸癌患者［16］。目前研究顯示靶向藥物聯(lián)合化療可明顯提高不可手術切除或潛在可切除的CRLM患者的手術切除率，并能延長患者生存期［17-20］（見表2），但對于可切除CRLM患者是否受益仍有待于進一步研究。New EPOC研究［23］對257例Kras野生型的可手術切除的CRLM患者進行了研究（n=128單純化療組，n=129化療組聯(lián)合西妥昔單抗），結果顯示新輔助化療聯(lián)合西妥昔單抗組（chemotherapy and cetuximab，CTX） 較 單 純新輔助化療組（chemotherapy，CT）的無進展生存期（progression free survival，PFS）低（14.1和20.5個月）。New EPOC研究初步數據顯示，CRLM圍手術期化療中聯(lián)合西妥昔單抗治療會縮短PFS時間。2017年ESMO會議上報道了New EPOC隨機對照研究總生存（OS）數據。中位隨訪時間69個月（IQR 59～81），與CT組相比，CTX組中位OS更短（P=0.035）。目前的成熟數據表明兩組PFS沒有顯著差異（P=0.291）。CTX（17/83，20.5%）組較CT（8/78，10.3%）組多部位進展的病例數更多，并且進展后生存更差（P=0.014）。預定義的亞組分析顯示CTX組患者不良反應是預后良好的特征表現(xiàn)。CT組應答患者及無應答患者OS相同，CTX組有應答患者較無應答患者OS改善。對于可切除CRLM患者圍手術期治療與CT組相比，CTX組OS更短、進展后生存更差。目前貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于可切除結直腸肝轉移患者的療效只有小樣本研究，療效較好［21-22］（見表2），但是缺乏隨機對照的前瞻性研究，因此貝伐珠單抗的應用還需進一步研究證實。

（二）局部治療策略

1.介入治療

主要包括肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion，HAI）、 門 靜 脈 栓 塞（portal veinembolization，PVE）和肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療。對于不可切除的 CRLM患者，一項薈萃研究［24］（包括6個隨機試驗，n=654）顯示，HAI組與全身化療組緩解率分別為41%和14%，整體生存分別為16個月和12個月。Mocellin等［25］研究（包括10個隨機試驗，n=1277）顯示；（2）HAI組與全身化療組緩解率分別為42.9%和18.4%，整體生存分別為15.9個月和12.4個月，研究提示HAI較全身治療可提高緩解率，但是整體生存期無明顯變化，因此建議HAI可與全身化療相結合使患者獲益，但是其在可切除CRLM患者中的應用及療效目前仍需進一步研究。此外，還有一項364例CRLM患者回顧性研究［26］，其中67例術前進行PVE，297例直接手術，結果顯示手術切除率為63% 對比18.1%（P＜0.001），并且PVE在非栓塞的肝葉中誘導增加達50%，提高未來肝殘留體積，但對于可切除患者的應用仍需進一步大型研究。但是對于腫瘤切除術后剩余肝臟體積不足的患者進行門靜脈栓塞處理可使未栓塞的肝葉代償性肥大，待預留肝臟體積增加后可再行R0切除。在肝動脈灌注基礎上同時行肝動脈栓塞即為肝動脈化療栓塞。在國內，TACE主要用于治療原發(fā)性肝癌，但是對于CRLM患者是否有生存收益需進一步的循證醫(yī)學研究來驗證。

表2 新輔助化療聯(lián)合西妥西單抗療效的相關臨床研究

2.射頻消融術

射頻消融（radio frequency ablation，RFA）除了被用于肝細胞癌的治療，近年來也廣泛應用到CRLM灶的治療中。有研究［27］納入53例可切除CRLM患者比較肝切除術和RFA的生存率，接受肝切除組（HR組，n=32）和經皮RFA（RFA組，n=21），結果顯示HR組的1年，3年和5年累計生存率分別為87.5%，53.1%和31.3%，RFA組分別為85.7%，38.1%和14.2%，兩組間差異不顯著，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.062）。HR組1年，3年和5年無復發(fā)生存率分別為90.6%，56.3%和28.1%，RFA組分別為76.1%，23.8%和4.8%，兩組差異顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.036），肝切除術在治療可切除的CRLM方面療效優(yōu)于RFA，因此對于初始無法 R0 切除的患者可選擇RFA 治療，對于可R0切除的 CRLM 患者仍推薦首選手術治療。

3.微波消融

微波消融（microwave ablation，MWA）利用頻率≥900 MHz的能量對腫瘤進行破壞，微波消融過程中偶極子旋轉為產熱的主要方式［28］。一項薈萃研究分析［29］顯示：微波消融使肝臟惡性腫瘤患者長期生存獲益，研究顯示腫瘤最大直徑＜3 cm、3～5 cm、＞5 cm復發(fā)率分別為3%、4%、27%～45%，因此研究指出消融病灶＜3 cm，轉移灶數目≤5個效果更佳。Shibata等［30］進行了比較MMA和手術切除的隨機試驗，將30例可切除CRLM患者隨機分為手術切除組和MWA組，3年生存率分別為14%和23%。綜上，微波消融在處理結直腸惡性腫瘤肝臟轉移灶過程中是有效的，但是關于MWA的研究較少，仍缺乏大型前瞻性研究進一步證實其療效。

4.立體定位放射治療

目前的放療技術，包括三維適形放療、強調放療、容積弧形調強治療、Cyber-knife、螺旋斷層放療（tomotherapy）和立體定位放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。SBRT是一種非侵入性治療，國內外已有研究將SBRT應用于肝轉移癌的局部治療，一項51例CRLM患者回顧性研究顯示［31］，進行SBRT的1年和2年局部控制率分別為92%和66%。Wulf等［32］人研究顯示，1年和2年的局部控制率分別為76%和61%，總體生存率分別為71%和43%，并沒有觀察到3級或更高的毒性。Hoyer等［33］對64例CRLM患者進行研究，結果顯示2年無進展生存期為19%，中位生存期為18個月，1～5年中生存率分別為67%，38%，22%，13%和13%，而且由輻射誘發(fā)的肝炎及血栓形成等不良反應發(fā)生率低，毒性反應多為1～2級，≥3級的少見［34］。因此，SBRT可以提高CRLM患者的局部控制，同時極大降低了放射性肝損傷甚至肝衰竭的發(fā)生，目前小樣本研究顯示SBRT作為一種非手術的局部治療在CRLM治療中是有效且安全的。但是SBRT用于肝轉移的治療尚缺乏大樣本隨機對照的研究結果，因此立體定位放療在CRLM中的應用仍需進一步的前瞻性研究。

綜上，隨著近年來基礎研究的進步以及新療法的出現(xiàn)，CRLM治療方法增多，手術為主的綜合治療仍是CRLM治愈的唯一手段。全身治療應作為每一種治療策略的初始，但局部治療也發(fā)揮著重要價值。新輔助化療治療之初，首先應將患者根據危險因素分層，對低?；颊撸梢赃x擇直接手術，而對于高?；颊?，可先完成新輔助化療后再行手術治療。對于新輔助化療聯(lián)合靶向治療，西妥昔單抗的應用并不理想，對于貝伐珠單抗的應用仍需進一步研究。介入治療已被證實能提高不可手術切除的CRLM患者的手術切除率，但是其在可切除CRLM患者中的應用尚需要進一步研究。射頻消融主要應用于那些不可切除或術后復發(fā)的局限性病灶，立體定向放射治療、微波消融是重要的局部治療手段，但在可切除CRLM 患者中的應用尚需要進一步研究。目前針對可切除CRLM患者新輔助治療，積極有效的綜合治療可以明顯地延長生存期，達到對疾病的有效控制。使患者獲得更大的生存獲益。