阿帕替尼用于小細(xì)胞肺癌多線治療后的挽救治療

李芳芳 陶海濤

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占所有肺癌的15%-20%，具有惡性程度高、倍增時間快、侵襲性強、預(yù)后差的特點[1]。在初次診斷時，約60%的SCLC存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有5%的患者能夠接受手術(shù)治療，絕大多數(shù)患者目前主要治療手段是化療和放療。盡管SCLC對初識的放、化療較為敏感，但一旦出現(xiàn)耐藥后續(xù)的治療選擇較少。80%的SCLC存在血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表達(dá)，在SCLC上也開展了很多抗血管生成類藥物治療的臨床研究，但多數(shù)研究未能取得突破性進(jìn)展[2,3]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）的抑制劑，在胃癌、乳腺癌等多種實體瘤中有不錯的療效，但在SCLC上應(yīng)用報道較少。本院最近收治了1例SCLC患者，在四線化療失敗后接受了抗血管生成藥物阿帕替尼單藥的治療，達(dá)到部分緩解的療效，獲得了5個月的無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS），現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者男性，62歲，因“刺激性干咳2月余”入院?；颊哂?014年1月初無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，以刺激性干咳為主，無痰，予以對癥止咳治療，效果欠佳。2014年3月觸及鎖骨上淋巴結(jié)腫大，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）示縱隔內(nèi)及右肺門可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，部分融合成塊。鎖骨上淋巴結(jié)切除活檢示：小細(xì)胞癌，肺來源可能性大，免疫組化：CD56（+++）、CgA（-）、Syn（+++）、ki-67（60%+）、LCA（-）、CD21（-）、TIF-1（+++）、NapsinA（-）、CEA（-）、CK7（-）、CK20（個別陽性）、CK8/18（-）、CD5（-）、c-kit（-）、TDT（-）。正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography computed tomography, PET-CT）示：雙側(cè)鎖骨上窩、縱隔、右肺門多發(fā)高代謝淋巴結(jié)；全身骨多發(fā)代謝增高，考慮髓內(nèi)受累，請結(jié)合骨穿結(jié)果。后于2014年4月1日行右髂骨骨髓活檢，病理示：異常細(xì)胞呈彌漫性浸潤造血基質(zhì)，結(jié)合臨床，考慮腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤。故患者明確為右肺小細(xì)胞癌（TxN3M1，IV期）。既往有吸煙史40年，每日約20支，確診肺癌后戒煙?；颊咦?0歲單位年度體檢多次發(fā)現(xiàn)輕度總膽紅素素水平（25 μmol/L-30 μmol/L）及非結(jié)合膽紅素水平升高（20 μmol/L-25 μmol/L），相關(guān)影像學(xué)檢查及其他檢驗未見溶血性疾病證據(jù)，臨床診斷考慮為Gilbert綜合征。

綜合患者情況，一線給予EC（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）方案化療，2014年4月-8月共行6個周期治療，2個周期后療效評估為部分緩解（partial remission, PR），4個周期（2014年6月）后復(fù)查PET-CT示雙側(cè)鎖骨上窩、縱隔、右肺門、骨多發(fā)高代謝灶基本消失，腫瘤標(biāo)記物正常，療效評估為完全緩解（complete remission, CR）?；颊哂?014年7月患者開始接受預(yù)防性腦放療（25 Gy/10 F），2014年8月開始接受胸部序貫放療，靶區(qū)：肺部病灶及區(qū)域淋巴結(jié)（50.4 Gy/28 F）。一線放化療耐受尚可，治療中出現(xiàn)3級總膽紅素升高（最高79.1 μmol/L）、2級脫發(fā)、1級消化道反應(yīng)及3級白細(xì)胞降低。后定期復(fù)查，2015年7月入院復(fù)查右肺門病灶較前明顯增大，余腹部CT、骨掃描未見明確新發(fā)病灶，療效評估為疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。2015年8月患者接受二線單藥紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療1個周期，患者咳嗽癥狀明顯進(jìn)展，復(fù)查胸部CT示右肺門病灶較前明顯進(jìn)展，療效評估為PD?；颊咝型庵苎猆GT1A1檢測示：UGT1A1*6 G/G野生型、UGT1A1*28 TA7/TA7純合型。2015年8月-12月，患者接受6個周期IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）三線治療，最佳療效評估為PR。三線治療期間經(jīng)放療科評估，無法再次胸部放療。2016年8月復(fù)查胸部CT提示右肺門及縱隔病灶較前明顯增大，療效評估為PD。2016年8月-12月，患者接受6個周期EP（依托泊苷聯(lián)合順鉑）方案四線化療，最佳療效評估為PR。

2017年4月入院復(fù)查胸部CT見右肺門病灶伴阻塞性改變，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，范圍較前增大，療效評估為PD。因考慮患者既往接受多線化療及放療，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分為1分，可選治療方案有限，建議患者口服阿帕替尼治療。4月15日開始口服阿帕替尼治療，起始劑量為每日250 mg，7 d后劑量增加至500 mg，服用5 d左右患者出現(xiàn)聲音嘶啞，并逐漸出現(xiàn)鞏膜輕度黃染，7 d后增量至750 mg，加量后第3天后患者出現(xiàn)全身皮膚、鞏膜黃染明顯加重，聲音嘶啞加重，胸前區(qū)少量紅色皮疹，腳趾、耳部出現(xiàn)多個角質(zhì)層增厚小結(jié)節(jié)。相關(guān)檢驗示：總膽紅素升高121.6 μmol/L，分級3級，直接膽紅素4.5 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常，考慮阿帕替尼所致高膽紅素血癥，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，7 d后復(fù)查總膽紅素降至73.3 μmol/L，聲音嘶啞較前有所恢復(fù)，咳嗽臨床癥狀較前明顯減輕?；颊邽閱渭兊母吣懠t素血癥不合并有轉(zhuǎn)氨酶升高，且聲音嘶啞等不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，咳嗽等腫瘤導(dǎo)致的臨床癥狀有所緩解，判斷患者對阿帕替尼耐受較好?；颊吒吣懠t素血癥不除外與Gilbert綜合征本身的膽紅素代謝障礙有關(guān)，故決定繼續(xù)給予阿帕替尼治療。根據(jù)既往SCLC的診療經(jīng)驗[4]，于5月9日繼續(xù)給予繼續(xù)口服阿帕替尼250 mg治療。5月26日復(fù)查胸部CT見右肺門肺癌伴阻塞性改變、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前縮小，療效評估為PR（圖1）?；颊呃^續(xù)口服阿帕替尼250 mg治療，該周期患者出現(xiàn)膽紅素升高3級（70 μmol/L-106 μmol/L），聲音嘶啞1級，手足綜合征1級。7月11日復(fù)查胸部CT示右肺門肺癌伴阻塞性改變，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右上肺動脈局部侵犯可能，較前相仿，綜合療效評估為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）（圖1）。繼續(xù)口服阿帕替尼250 mg治療。8月14日復(fù)查，提示右肺門肺癌伴阻塞性改變，較前局部進(jìn)展；縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右上肺動脈局部侵犯可能，較前相仿，綜合療效評估為SD，但腫瘤已有進(jìn)展表現(xiàn)（圖2）。患者無明顯臨床癥狀，遂將阿帕替尼劑量調(diào)整為250 mg/500 mg交替使用，治療后出現(xiàn)高血壓2級，高膽紅素血癥3級，聲嘶1級，手足綜合征1級。2017年9月入院復(fù)查，肺CT示右肺癌伴阻塞性改變，較前局部進(jìn)展，綜合療效評估為PD（圖2）。而后患者更換阿帕替尼（250 mg，每天1次）聯(lián)合替莫唑胺膠囊（150 mg/m2,d1-d5），患者口服2日替莫唑胺后出現(xiàn)腹部疼痛、不能進(jìn)食后停止阿帕替尼及替莫唑胺治療。2017年10月患者院外自行購買Nivolumab治療，2017年12月隨訪仍生存，復(fù)查膽紅素水平已逐步下降至正常值（2017-10-15，總膽紅素20.5 μmol/L）。

圖1 影像學(xué)評價（阿帕替尼治療后第1、3個月）。A1、A2：胸部CT示右肺門肺癌伴阻塞性改變，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（2017-4-11），阿帕替尼治療前基線檢查，靶病灶最長徑之和102.7 mm；B1、B2：右肺門肺癌伴阻塞性改變、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶較前縮?。?017-5-26），阿帕替尼治療1個月后，靶病灶最長徑之和38.2 mm；C1、C2：CT示右肺門肺癌伴阻塞性改變、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶同前相仿（2017-7-11），阿帕替尼治療3個月后，靶病灶最長徑之和39.1 mm。Fig 1 The response evaluation of Apatinib treatment after 1 month and 3 months.A1, A2: thoracic computed tomography (CT) showed lung cancer of right hilar with obstructive pneumonia and mediastinal lymph node metastasis (2017-4-11).Baseline size of the target lesions before Apatinib treatment was 102.7 mm; B1, B2: CT showed the target lesions was narrow than before (2017-5-26) after 1 month treatment with Apatinib, and the size of the target lesions was 38.2 mm; C1, C2: CT show the target lesions was similar to the previous (2017-7-11) after 3 months treatment of Apatinib, and the size of the target lesions was 39.1 mm.

圖2 影像學(xué)評價（阿帕替尼治療后第3、4、5個月）。C3、C4：胸部CT示右肺上葉近肺門可見不規(guī)則腫塊（2017-7-11），阿帕替尼治療3個月后，由于此前的靶病灶淋巴結(jié)（6區(qū)）不可測量，且在后續(xù)隨訪中未增大，調(diào)整靶病灶，新測量靶病灶最長徑之和50 mm；D3、D4：右肺上葉近肺門不規(guī)則腫塊較前有所增大（2017-8-14），阿帕替尼治療4個月后，靶病灶最長徑之和57.2 mm；E3、E4：右肺上葉近肺門不規(guī)則腫塊較前增大，對比2017-7-11明顯增大，遠(yuǎn)端阻塞性炎癥明顯（2017-9-11），阿帕替尼治療5個月后，靶病灶最長徑之和71.1 mm。Fig 2 The response evaluation of Apatinib treatment after 3 months, 4 months and 5 months.C3, C4: thoracic CT showed an irregular mass near the hilum of the right upper lobe (2017-7-11).After 3 months treatment of Apatinib, the previous target lesion (zone 6 lymph node) were unmeasurable and did not increased during follow-up, so the target lesions were changed, the size of the new target lesions was 50 mm; D3, D4: CT showed the tumor was increased after 4 months treatment of Apatinib (2017-8-14), and the size of the target lesions was 57.2 mm.E3, E4: showed the tumor was significantly increased compared with that of 2017-7-11, and obstructive pulmonary disease was worse (2017-9-11).After 5 months treatment of Apatinib, the size of target lesions was 71.1 mm.

圖3 治療時間軸。VP-16：依托泊苷；CBP：卡鉑；PCI：預(yù)防性腦放療；SRC：序貫放化療；Nab-p：紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）；DDP：順鉑；CPT-11：伊立替康。Fig 3 Timeline of patient's management.VP-16: etoposide; CBP: carboplatin; PCI: prophylactic brain radiotherapy; SRC: sequential radiochemotherapy; Nab-p: nab-paclitaxel; DDP: cisplatin; CPT-11: irinotecan.

2 討論

SCLC是惡性程度非常高的腫瘤，進(jìn)展快，近30年來SCLC的治療上幾乎缺乏突破性的進(jìn)展，對于廣泛期SCLC而言，目前的中位生存期仍在9個月左右。雖然SCLC對一線化療敏感度很高，但絕大多數(shù)患者很快復(fù)發(fā)，后續(xù)缺乏有效的治療藥物，所以急需探索對SCLC有效的后續(xù)治療選擇。

新生血管是惡性腫瘤進(jìn)展、侵襲的重要基礎(chǔ)，抗血管生成治療在很多惡性腫瘤治療上都取得一定突破，在SCLC中也開展了很多抗血管生成治療的探索。VEGF的單抗貝伐珠單抗是應(yīng)用最為廣泛的抗血管生成藥物，在SCLC中開展的早期兩項單臂的2期臨床研究CALGB 30306和E3501顯示出較好的有效性和安全性（跟歷史數(shù)據(jù)對比），隨后開展的SALUTE、 IFCT-0802等研究均提示聯(lián)合貝伐珠單抗延長了PFS，但總生存期（overall survival, OS）獲益不明顯[5-8]。鑒于此，貝伐珠單抗并未批準(zhǔn)用于SCLC的治療，臨床應(yīng)用也較少。多靶點的抗血管生成藥物舒尼替尼、凡德他尼、索拉非尼 、帕唑替尼、阿柏西普（Aflibercept）等也在SCLC上進(jìn)行了研究嘗試。GALGB30504評估了舒尼替尼（150 mg達(dá)峰劑量后37.5 mg，qd）用于廣泛期SCLC化療后維持治療的療效，結(jié)果顯示，維持治療延長了患者PFS（2.1個月vs3.7個月，P=0.02），但OS無獲益[9]。阿柏西普在與拓?fù)涮婵德?lián)合治療鉑類耐藥的SCLC患者中獲得了3個月的PFS改善，但OS并沒有明顯改善且不良反應(yīng)相應(yīng)增加[10]?？傮w而言，抗血管生成類藥物治療在SCLC上能夠延長部分患者的PFS，但未能延長OS，故未能常規(guī)應(yīng)用于臨床，該類藥物在SCLC上的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地結(jié)合并抑制VEGFR-2，通過抗血管生成作用起到抗腫瘤作用，首先被批準(zhǔn)用于晚期胃癌三線及三線以上方案時使用，同時在三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）及晚期肝膽癌中進(jìn)行2期臨床研究，在多種實體瘤的治療中顯現(xiàn)出一定的療效。阿帕替尼在SCLC的多線治療上也進(jìn)行了嘗試。曲范杰等[11]報道了1例四線給予多西他賽聯(lián)合阿帕替尼治療的病例，該患者在治療1個月后達(dá)到了PR的療效，但很快因并發(fā)心率失常死亡。洪衛(wèi)等[4]在 2016年WCLC中首次報道了阿帕替尼治療二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC的單中心回顧性研究。入組了13例廣泛期SCLC患者，口服阿帕替尼500 mg，如出現(xiàn)3級及以上的不良反應(yīng)則減量至250 mg，最終45.5%（5/11）的患者經(jīng)歷了減量，在可評估的11例患者中，疾病控制率為81.8%（9/11），其中PR者占18.2%（2/11），SD者占63.6%（7/11）。主要的3級或4級不良反應(yīng)為高血壓（27.3%, 3/11）、口腔粘膜炎（9.1%, 1/11）和乏力（9.1%, 1/11）。從該小樣本的臨床研究中可以觀察阿帕替尼對于多線治療后的SCLC有一定療效，值得進(jìn)一步的研究。

本次報道病例也是多重治療之后的患者，既往對化療較為敏感，接受過一線EC、二線單藥紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、三線IP及四線EC方案治療（圖3）。除二線治療單藥紫杉醇未獲得腫瘤控制外均獲得了PR的療效，但從病程可以看出該患者化療后控制時間越來越短，化療耐藥發(fā)生加速，且后續(xù)化療耐受差，故多線治療后給予阿帕替尼治療，達(dá)到了PR的療效，獲得了5個月的PFS時間。阿帕替尼作為多線治療后的挽救方案，有一定療效。從現(xiàn)有的2例有詳細(xì)病史的病例來看，2個病例具有下列相同的特點：既往對化療藥物敏感（一線、二線、三線治療均達(dá)到SD或以上）、未發(fā)生臟器轉(zhuǎn)移進(jìn)展（因肺原發(fā)灶或淋巴結(jié)增大進(jìn)展）、患者體力狀況好（ECOG 2分以上）等特點，提示我們，對于臨床體力狀況良好又缺乏有效治療手段的患者，阿帕替尼也可以作為一種臨床選擇，但目前相關(guān)證據(jù)不足，抗血管生成藥物出血、高血壓等風(fēng)險較大，應(yīng)用時需充分權(quán)衡獲益及風(fēng)險。

從前述的回顧性臨床研究及本例報道可以發(fā)現(xiàn)阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。前述研究中，患者中口服500 mg劑量的阿帕替尼仍有45.5%的患者發(fā)生了藥物減量。本例患者在早期服藥增量至750 mg時出現(xiàn)了嚴(yán)重的高膽紅素血癥，后期經(jīng)過降黃及劑量調(diào)整后膽紅素仍維持于2級-3級不良反應(yīng)水平。雖然進(jìn)行了劑量減低（250 mg），該患者在后期還出現(xiàn)了聲音嘶啞、手足綜合征、高血壓等不良反應(yīng)。雖然后期不良反應(yīng)臨床可耐受，但前期的藥物減量勢必影響療效，在減量后的第3個月腫瘤已出現(xiàn)進(jìn)展趨勢。從NSCLC以及SCLC的應(yīng)用經(jīng)驗來看（500 mg劑量為主），肺癌患者對阿帕替尼的耐受明顯差于胃癌患者（批準(zhǔn)劑量850 mg），提示不同瘤種對阿帕替尼的耐受存在差異，后續(xù)對于肺癌患者應(yīng)用劑量應(yīng)該個體化，250 mg的起始劑量也是臨床選擇[12]。

該例患者既往體檢多次發(fā)現(xiàn)輕度的總膽紅素血癥，以非結(jié)合膽紅素升高為主，且UGT1A1*28基因型為TA7/TA7，符合Gilbert綜合征的臨床表現(xiàn)和發(fā)病機制，故診斷為Gilbert綜合征。Gilbert綜合征是一種較常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，以非結(jié)合膽紅素升高為主?；颊叩母渭?xì)胞器微粒體中膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力不足，影響非結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)結(jié)合反應(yīng)的正常進(jìn)行，致使肝細(xì)胞對膽紅素的攝取也受到障礙，而造成肝細(xì)胞對非結(jié)合型膽紅素的攝取和結(jié)合功能的雙缺陷[13]。該患者在化療時也出現(xiàn)高膽紅素血癥，多為1級-2級，未進(jìn)行劑量調(diào)整，可能與Gilbert綜合征導(dǎo)致的膽紅素代謝障礙有關(guān)。阿帕替尼的同類藥物培唑帕尼也可能使血清總膽紅素水平升高。在236例高加索患者的合并藥物基因分析發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28 TA7/TA7純合型應(yīng)用培唑帕尼后發(fā)生高膽紅素血癥的幾率相對于UGT1A1*28 TA6/TA6和TA6/TA7基因型顯著增加[14]。該患者為UGT1A1*28 7/7純合型，在治療中也出現(xiàn)3級高膽紅素血癥，經(jīng)劑量調(diào)整及降黃治療后好轉(zhuǎn)。目前關(guān)于阿帕替尼的藥物代謝研究并未發(fā)現(xiàn)UGT1A1與阿帕替尼的代謝存在相關(guān)性[15]。但本病例提示UGT1A1可能與阿帕替尼的代謝相關(guān)，不同基因型可能影響藥物代謝病對后期療效和不良反應(yīng)發(fā)生產(chǎn)生影響，值得進(jìn)一步探索。

綜上所述，阿帕替尼可作為SCLC多線治療后的選擇，但需密切注意和控制不良反應(yīng)，關(guān)于阿帕替尼可能的獲益人群需要進(jìn)一步的研究探索。