非小細(xì)胞肺癌EGFR、KRAS、ALK基因突變與不同轉(zhuǎn)移器官分布的相關(guān)性研究進(jìn)展

高歌 鄧立力

肺癌是居于我國(guó)第一位的惡性腫瘤致死性疾病，受限于早期診斷的局限，以及高轉(zhuǎn)移性的生物學(xué)特點(diǎn)，大部分肺癌患者就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去早期手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1]。肺癌常見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括腦、骨、肝臟、腎上腺和肺[2]。雖然局部治療和化療甚至靶向治療能夠在一定程度上改善轉(zhuǎn)移性病變的治療應(yīng)答率，但是不同器官轉(zhuǎn)移的肺癌患者預(yù)后差異仍然很大，目前針對(duì)不同器官轉(zhuǎn)移進(jìn)行特異性治療的研究也較罕見(jiàn)。隨著以?shī)W西替尼為代表的第三代靶向藥物的應(yīng)用，推動(dòng)了我國(guó)肺癌診療進(jìn)入精準(zhǔn)治療3.0時(shí)代。研究者對(duì)肺癌分子生物學(xué)的研究越來(lái)越深入，逐漸認(rèn)識(shí)到肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一個(gè)涉及多基因調(diào)控、多信號(hào)傳導(dǎo)通路共同參與的復(fù)雜過(guò)程[3]。不同信號(hào)通路上相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因的改變?cè)谝欢ǔ潭壬夏軌蛴绊懩[瘤的轉(zhuǎn)移行為和侵襲擴(kuò)散模式。但是目前關(guān)于驅(qū)動(dòng)基因突變與器官轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性研究較為罕見(jiàn)，尚無(wú)統(tǒng)一定論。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）驅(qū)動(dòng)基因突變的臨床特征以及和特異性器官轉(zhuǎn)移模式之間的相關(guān)性或許能夠提供一些更有效的治療策略以提高晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者的預(yù)后，最大限度地改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。本篇綜述旨在對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于NSCLC表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、Kristen鼠肉瘤病毒原癌基因同源體（V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue,KRAS）驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的特點(diǎn)以及與轉(zhuǎn)移器官分布之間相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行小結(jié)。

1 EGFR基因與器官轉(zhuǎn)移

EGFR是NSCLC最主要的驅(qū)動(dòng)基因。在東亞人群中突變率高達(dá)40%-50%，而西方人群中突變率為10%-20%[4]。EGFR基因突變主要發(fā)生在18號(hào)-21號(hào)外顯子，不同位點(diǎn)的突變?cè)谂R床特點(diǎn)、腫瘤擴(kuò)散路徑等方面具有一定的差異。既往研究已經(jīng)證實(shí)EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著十分重要的作用[3]。然而目前關(guān)于EGFR信號(hào)通路與NSCLC轉(zhuǎn)移擴(kuò)散之間的關(guān)系仍然不明確，因此，我們非常有必要探索EGFR基因突變患者的轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，以期為臨床進(jìn)一步篩查以及治療提供依據(jù)。

1.1EGFR基因與腦轉(zhuǎn)移 肺癌是最容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤，晚期轉(zhuǎn)移性肺癌中，腦轉(zhuǎn)移比例高達(dá)20%-40%，腦轉(zhuǎn)移已經(jīng)成了晚期肺癌患者致死的主要原因[5]。并且，近幾年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有逐漸增加的趨勢(shì)，一部分歸因于腦成像技術(shù)的改善使得腦轉(zhuǎn)移灶的診斷率提高，另一方面由于近幾年對(duì)原發(fā)腫瘤治療手段的不斷提升，如顱內(nèi)手術(shù)切除、全腦放射性照射（whole brain radiation therapy, WBRT）、立體定位放射手術(shù)（stereotactic radiosurgery, SRS）、化療、靶向治療等，患者生存期得到改善，在一定程度上也增加了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。許多臨床研究都試圖探索NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素，包括腫瘤標(biāo)志物水平[6]、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)分期等。近幾年，一些研究也報(bào)道了腦轉(zhuǎn)移與EGFR基因狀態(tài)之間的相關(guān)性。

Guan等[7]回顧性分析了401例NSCLC患者初診時(shí)EGFR突變狀態(tài)與器官轉(zhuǎn)移的關(guān)系，所有患者初診時(shí)均接受正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像與計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（positron emission tomography computed tomography, PET/CT）檢查。研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變的NSCLC患者無(wú)論是在數(shù)量上還是頻率上都較EGFR野生型的患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)外其他多項(xiàng)研究[8-11]均支持這一結(jié)論。此外，Li等[9]和Takano等[10]均發(fā)現(xiàn)攜帶EGFR 19號(hào)外顯子缺失性突變的患者與其他突變亞型相比腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，并且特征性的腦轉(zhuǎn)移模式是出現(xiàn)多發(fā)粟粒狀腦轉(zhuǎn)移瘤，而腦水腫較輕。而攜帶21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變的患者則更容易出現(xiàn)尾狀核、小腦、顳葉部位的轉(zhuǎn)移。

EGFR基因促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚不明確。Breindel等[12]報(bào)道了EGFR信號(hào)通路通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶激活下游MET基因從而促進(jìn)NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。表明了其他罕見(jiàn)基因突變?nèi)鏜ET基因突變或EGFR基因下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變?cè)谀X轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生中的潛在作用。此外，非小細(xì)胞肺癌EGFR基因變異能夠促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription 3, STAT3）的激活，而近期Singh等[13]發(fā)現(xiàn)STAT3信號(hào)途徑能夠通過(guò)抑制miR-21的表達(dá)導(dǎo)致肺癌細(xì)胞出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。STAT3或許是未來(lái)治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。雖然這些研究探討了一些關(guān)于EGFR基因突變的NSCLC出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加的可能的機(jī)制，但是仍然需要進(jìn)一步深入研究明確EGFR基因在分子水平上促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的確切作用。

1.2EGFR基因與骨轉(zhuǎn)移 除了腦轉(zhuǎn)移外，骨轉(zhuǎn)移同樣給NSCLC患者帶來(lái)了不良預(yù)后。肺癌骨轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為溶骨性破壞，出現(xiàn)骨密度降低、病理性骨折、骨痛等嚴(yán)重并發(fā)癥，降低患者生存質(zhì)量。并且骨轉(zhuǎn)移患者往往腫瘤惡性程度較高，臨床預(yù)后較差。

Fujimoto等[14]對(duì)277例IV期肺腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，所有患者均未行肺癌相關(guān)治療，包括手術(shù)治療、放化療、靶向治療等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR突變型的肺腺癌患者與野生型患者相比骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量更多（P=0.035），但骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.076）。生存數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，EGFR基因突變的患者，伴或不伴骨轉(zhuǎn)移總生存期（overall survival, OS）具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（中位OS 22.7個(gè)月vs35.2個(gè)月，P=0.002）。說(shuō)明骨轉(zhuǎn)移對(duì)于EGFR突變型的晚期肺腺癌患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，Li等[9]學(xué)者的大樣本研究同樣顯示EGFR基因突變狀態(tài)與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率之間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

然而，由于遺傳異質(zhì)性的存在，同一患者原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞可能存在不同的基因突變狀態(tài)。而上述研究中絕大部分患者基因突變狀態(tài)往往是通過(guò)原發(fā)腫瘤活檢組織或手術(shù)組織確定。來(lái)自法國(guó)的POUMOS-TEC研究[15]共入組49例晚期肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，通過(guò)手術(shù)或者CT引導(dǎo)下穿刺獲取骨轉(zhuǎn)移灶活檢組織進(jìn)行EGFR、KRAS、ALK等肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過(guò)50%的患者骨轉(zhuǎn)移組織中具有至少一種基因突變，其中EGFR突變頻率為14%，高于法國(guó)晚期肺腺癌EGFR基因平均突變率。這意味著EGFR突變的肺腺癌腫瘤細(xì)胞可能對(duì)骨組織的親和力更高，更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。

目前的研究尚不能完全闡明EGFR基因通路與骨微環(huán)境之間存在的特定的相互作用。一種假設(shè)是在骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，有一些破骨相關(guān)因子在骨吸收過(guò)程中從骨基質(zhì)中被釋放出來(lái)，例如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β），這些破骨相關(guān)因子增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition, EMT），導(dǎo)致破骨作用，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移[16]。其次，一些研究認(rèn)為EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)能夠通過(guò)下調(diào)一些腫瘤相關(guān)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（vascular endothelial growth factor receptor-1,VEGFR-1）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）的表達(dá)，從而營(yíng)造一個(gè)能促進(jìn)原發(fā)腫瘤組織發(fā)生侵襲的環(huán)境[17]。由于骨轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后及縮短患者生存時(shí)間相關(guān)，且越來(lái)越多的臨床藥物可有效治療和緩解骨轉(zhuǎn)移。因此，越早發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移就越能較早地采取干預(yù)措施，提髙患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。

1.3EGFR基因與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 肺癌內(nèi)臟轉(zhuǎn)移如肝、肺、腎上腺等轉(zhuǎn)移相對(duì)于腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，目前有關(guān)EGFR基因表達(dá)狀態(tài)與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道較少見(jiàn)。一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)的1,063例患者的大樣本回顧性分析[9]顯示，初診時(shí)EGFR突變狀態(tài)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示攜帶EGFR基因19外顯子缺失性突變與肺轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（OR=1.587, 95%CI:1.065-2.346,P=0.023）。而21號(hào)外顯子突變更容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（OR=1.987, 95%CI: 1.094-3.067,P=0.024）。此外，Doebele等[18]研究同樣發(fā)現(xiàn)EGFR基因與肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（P=0.006）。

另一項(xiàng)來(lái)自日本一項(xiàng)小樣本研究[19]顯示EGFR基因突變的肺腺癌患者容易出現(xiàn)隨機(jī)的彌散性肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，而相比之下，EGFR野生型的肺腺癌患者肺內(nèi)轉(zhuǎn)移卻較為罕見(jiàn)。研究者認(rèn)為EGFR突變型出現(xiàn)這種彌散性肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的模式意味著血源性轉(zhuǎn)移與腫瘤血管生成密切相關(guān)。EGFR信號(hào)通路在腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。由于EGFR信號(hào)通路能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中各種不同的血管生長(zhǎng)因子的合成與分泌，例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白介素-8、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。因此EGFR突變率較高的腫瘤如NSCLC、甲狀腺癌，則傾向于發(fā)展血管生成性轉(zhuǎn)移，例如彌散性肺轉(zhuǎn)移。

然而，Yasunori等[20]日本學(xué)者卻發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變狀態(tài)與肺、腦或肝轉(zhuǎn)移并沒(méi)有明確的相關(guān)性，但是EGFR基因突變的患者與EGFR野生型的患者相比出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移時(shí)病灶數(shù)目更多，尤其是19號(hào)外顯子缺失性突變亞型的患者。另外，F(xiàn)ujimoto等[14]對(duì)277例IV期肺腺癌患者進(jìn)行回顧性分析同樣未發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變狀態(tài)與肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性。

2 ALK基因與器官轉(zhuǎn)移

ALK基因是一種受體酪氨酸激酶，能參與調(diào)控細(xì)胞增殖的信號(hào)通路。在NSCLC中ALK基因最常見(jiàn)的突變方式是與棘皮動(dòng)物微管蛋白4（echinoderm microtubuleassociated protein like 4, EML4）形成EML4-ALK融合基因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，ALK基因重排出現(xiàn)在3%-5%的NSCLC中[21]，與EGFR、KRAS基因相比，突變率較低。近期一些研究同樣發(fā)現(xiàn)ALK基因突變的肺腺癌具有特定的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散模式。

2.1ALK基因與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 近期日本學(xué)者發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于ALK基因重排的晚期NSCLC患者影像學(xué)特征的小樣本研究[22]，結(jié)果顯示CT表現(xiàn)為小體積、實(shí)性結(jié)節(jié)、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者胸腔積液的患者更容易出現(xiàn)ALK基因重排。說(shuō)明ALK基因突變的NSCLC可能有腫瘤浸潤(rùn)到周圍的支氣管血管鞘或向局部的淋巴管擴(kuò)張的趨勢(shì)。韓國(guó)Choi等[23]研究納入331例肺腺癌患者，結(jié)果顯示ALK基因突變的肺腺癌患者與EGFR基因突變的患者（P＜0.01）以及ALK和EGFR均為野生型的患者（P＜0.01）相比更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Tian等[24]的回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)ALK基因重排的肺腺癌患者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生于腹腔，少數(shù)為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，與上述研究相反，Doebele等[18]并未發(fā)現(xiàn)ALK基因與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，無(wú)論是肺內(nèi)淋巴結(jié)（P=0.09）還是肺外淋巴結(jié)（P=0.07），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2ALK基因與胸膜轉(zhuǎn)移 國(guó)內(nèi)Tian等[24]研究發(fā)現(xiàn)，初診IV期伴ALK基因突變的肺腺癌患者最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是胸膜轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為胸膜結(jié)節(jié)或者惡性胸腔積液。另一項(xiàng)對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的52例NSCLC患者的研究中[25]，惡性胸腔積液發(fā)生率為15.4%，與傳統(tǒng)的非選擇性人群相比發(fā)生率較高，意味著ALK基因突變與胸膜轉(zhuǎn)移可能具有相關(guān)性。Doebele等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與EGFR、ALK和KRAS基因?yàn)橐吧偷幕颊呦啾龋珹LK基因突變與胸膜擴(kuò)散呈高度密切相關(guān)（P=0.000,2）。此外，該研究發(fā)現(xiàn)ALK基因融合與心包擴(kuò)散（P=0.02）和肝轉(zhuǎn)移（P=0.003）同樣密切相關(guān)。同時(shí)，ALK基因陽(yáng)性的亞組常表現(xiàn)為多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（平均值=3.6個(gè)轉(zhuǎn)移灶，P＜0.000,1），意味著ALK基因突變的患者預(yù)后相對(duì)更差。

然而，國(guó)內(nèi)Chen等[26]的大樣本研究并未發(fā)現(xiàn)ALK基因重排與胸膜轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)ALK基因重排的晚期肺癌患者在基線確診時(shí)（6.2%vs26.9%;P＜0.001）以及治療過(guò)程中（3.1%vs10.3%;P=0.031）惡性胸水的發(fā)生率均明顯低于ALK/EGFR雙陰性的患者。出現(xiàn)不一致結(jié)論的原因可能是由于樣本量的差異以及回顧性研究的偏倚。未來(lái)多中心的前瞻性研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)ALK陽(yáng)性的病人是否有更高的胸膜轉(zhuǎn)移率。

2.3ALK基因與腦轉(zhuǎn)移ALK基因與腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前并沒(méi)有足夠的研究證據(jù)支持。一項(xiàng)我國(guó)的大樣本、單中心的真實(shí)世界研究[26]探討了ALK基因重排的晚期NSCLC患者臨床病理特征及治療預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在基線確診時(shí)（26.5%vs16.5%,P=0.038）還是在治療過(guò)程中（25.8%vs11.9%,P=0.003），ALK基因陽(yáng)性組腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率均高于ALK/EGFR雙陰性組。此外，亞組分析顯示腦轉(zhuǎn)移數(shù)量在兩組之間同樣具有差異?；€確診時(shí)，ALK基因陽(yáng)性組更容易出現(xiàn)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤（11.3%vs4.6%;P=0.033），而在治療過(guò)程中，ALK基因陽(yáng)性的患者與ALK/EGFR雙陰性的患者相比，多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率較高（24.7%vs8.2%,P＜0.001）。

腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，預(yù)后差，死亡率高。基于ALK陽(yáng)性的患者更傾向于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，是否意味著這類患者更傾向于通過(guò)血源性傳播來(lái)形成遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。遺憾的是，目前尚未發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)探討了相關(guān)分子機(jī)制，但是也提醒了臨床醫(yī)生對(duì)于ALK陽(yáng)性的患者，腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防與常規(guī)監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿治療全過(guò)程。

3 KRAS基因與器官轉(zhuǎn)移

KRAS基因是RAS家族的一個(gè)原癌基因。KRAS基因突變與肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌密切相關(guān)。在NSCLC尤其是肺腺癌中，KRAS基因突變率在東西方人種中具有較大差異，KRAS基因是西方人種最常見(jiàn)的突變基因，突變率接近30%，而在亞洲人群中突變率僅為5%[27]。KRAS基因位于EGFR信號(hào)通路下游，在EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著“開(kāi)關(guān)”的重要作用，一旦KRAS基因持續(xù)活化突變，則多種分裂、增殖因子被持續(xù)激活，針對(duì)EGFR多種靶向藥物往往療效較差[28]。盡管近十年來(lái)關(guān)于KRAS基因與預(yù)后關(guān)系的研究廣泛，但多以結(jié)直腸癌研究為主。多項(xiàng)研究[29,30]指出，KRAS基因突變的結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如肺、骨、腦轉(zhuǎn)移的概率明顯增加。但是目前關(guān)于KRAS基因與肺癌轉(zhuǎn)移器官特異性之間相關(guān)性研究十分罕見(jiàn)。

3.1KRAS基因與腦轉(zhuǎn)移 國(guó)外Wilkerson等[31]研究顯示同時(shí)具有KRAS基因突變以及LKB1基因低拷貝數(shù)的肺腺癌患者與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)（P=0.007），但是導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚不明確。LKB1是一種重要的抑癌基因，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約30%的NSCLC患者LKB1基因呈失活狀態(tài)。LKB1基因通過(guò)編碼一種在細(xì)胞中廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝。LKB1基因缺失能抑制AMPK，通過(guò)提高細(xì)胞生長(zhǎng)正調(diào)節(jié)因子mTORC1的活性，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性增殖。小鼠黑素細(xì)胞LKB1基因失活以及KRAS基因突變可以導(dǎo)致100%外顯率的高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，表明癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移可能是LKB1基因失活伴RAS基因突變同時(shí)異常所導(dǎo)致的不良后果[32]。

3.2KRAS基因與其他器官轉(zhuǎn)移 2016年德國(guó)一項(xiàng)回顧性研究[33]顯示，KRAS基因突變患者更容易出現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低。該結(jié)論與KRAS基因與多項(xiàng)結(jié)直腸癌研究結(jié)果[34,35]相似。此外，目前雖尚未有研究發(fā)現(xiàn)KRAS基因與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，但是國(guó)外Confavreux和Bittner等[15,36]發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變的患者中，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移預(yù)后最差。表明了KRAS基因突變對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者來(lái)說(shuō)可能是一個(gè)預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4 小結(jié)

盡管近幾年肺癌的基因治療不斷改進(jìn)，在一定程度上提高了患者的生存率，但是目前肺癌在全球范圍內(nèi)仍是死亡率最高的疾病之一，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是致死率的主要原因。尤其是對(duì)于靶向治療的患者來(lái)說(shuō)，生存期得到了提高，但是進(jìn)展后出現(xiàn)器官轉(zhuǎn)移的概率也大大增加。因此，抗肺癌轉(zhuǎn)移成為當(dāng)前治療晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的新方向和思路。然而，目前的基礎(chǔ)及臨床研究尚未闡明導(dǎo)致肺癌相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)生特異性遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，驅(qū)動(dòng)基因突變與器官轉(zhuǎn)移之間是否具有相關(guān)性爭(zhēng)論較大。本篇綜述總結(jié)了近幾年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)（表1），EGFR突變的NSCLC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的概率明顯增加，并且骨轉(zhuǎn)移數(shù)量更多。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移中肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移與EGFR基因突變相關(guān)性爭(zhēng)議較大，有待進(jìn)一步大樣本數(shù)據(jù)支持。此外，攜帶19號(hào)外顯子缺失性突變的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他亞型更高，而21號(hào)外顯子突變可能與肝轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。ALK基因重排的患者則更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)、胸膜和腦轉(zhuǎn)移。KRAS基因突變的患者肺內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，而肝轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低。此外，KRAS基因突變同樣與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)。

表1 非小細(xì)胞肺癌EGFR、ALK、KRAS突變的不同轉(zhuǎn)移途徑及分子機(jī)制Tab 1 Different metastatic pathways and molecular mechanisms of EGFR, ALK and KRAS mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響肺癌病程和預(yù)后的主要因素，如何預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移方向，從而針對(duì)高危人群進(jìn)行有效地預(yù)防和治療，是接下來(lái)需要解決的問(wèn)題。越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明NSCLCEGFR、ALK、KRAS驅(qū)動(dòng)基因的突變具有特定的轉(zhuǎn)移途徑，腫瘤的生物學(xué)改變?cè)谝欢ǔ潭壬夏軌蛘{(diào)節(jié)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的模式。并且，有研究發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞系中提取出來(lái)的基因表達(dá)標(biāo)記能夠重復(fù)的轉(zhuǎn)移到一個(gè)特定的器官部位，表明這個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程是經(jīng)過(guò)程序化控制的，而不僅僅是一個(gè)隨機(jī)的結(jié)果[37]。然而，由于本綜述大部分文獻(xiàn)研究樣本量較少，多為回顧性分析，并且大部分研究并未對(duì)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移標(biāo)本進(jìn)行配對(duì)，關(guān)于基因表達(dá)與器官轉(zhuǎn)移特異性的結(jié)論并不是絕對(duì)的。其次，由于轉(zhuǎn)移位置在治療的全過(guò)程會(huì)發(fā)生變化，本綜述查閱的文獻(xiàn)并未分別對(duì)基線確診時(shí)轉(zhuǎn)移特征與全病程轉(zhuǎn)移特征進(jìn)行總結(jié)分析，因此進(jìn)一步開(kāi)展多中心前瞻性研究十分重要。此外，使用攜帶不同驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)的NSCLC腫瘤細(xì)胞動(dòng)物移植實(shí)驗(yàn)?zāi)M明確器官轉(zhuǎn)移分子機(jī)制仍然十分必要。

臨床上我們雖然提倡對(duì)所有NSCLC患者進(jìn)行肺癌相關(guān)分子標(biāo)記檢測(cè)，但明確驅(qū)動(dòng)基因突變與不同轉(zhuǎn)移擴(kuò)散模式之間的聯(lián)系可以為篩選分子檢測(cè)人群提供額外的臨床提示。同時(shí)能夠在疾病診斷、治療策略上提供更有價(jià)值的信息。此外，明確晚期肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及信號(hào)調(diào)節(jié)途徑，可以為未來(lái)研發(fā)可能抑制或逆轉(zhuǎn)肺癌轉(zhuǎn)移的分子靶向藥物提供新的線索。