三消內(nèi)障方聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

羅繼紅 ，吳克虎 ，卻瑾 ，李杜軍

糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema,DME）是糖尿病患者較常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，常導(dǎo)致視物模糊不清，視力顯著下降，嚴(yán)重威脅著糖尿病患者的生活質(zhì)量[1]。在以往傳統(tǒng)的治療方法中，黃斑區(qū)局部視網(wǎng)膜激光光凝、曲安奈德（triamcinoloneacetonide,TA）玻璃體腔注射等治療方法均存在一定局限性，隨著對(duì)DME發(fā)病機(jī)理的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物對(duì)DME有較好的效果[2]，為了更好的改善患者視力及眼部并發(fā)癥，我們采用自制中藥三消內(nèi)障方口服聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射治療DME患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2016年1月—2016年12月在湖北省中醫(yī)院眼科及湖北省中醫(yī)藥研究院眼科DME住院患者中，篩選出氣陰兩虛證患者78例（78只眼）。該臨床試驗(yàn)已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均予以告知并簽署知情同意書(shū)。

糖尿病性局灶性黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

氣陰兩虛證型標(biāo)準(zhǔn)[4]視力下降，或眼前有黑影飄動(dòng)，眼底可見(jiàn)視網(wǎng)膜、黃斑水腫，視網(wǎng)膜滲出等；面色少華，神疲乏力，少氣懶言，咽干，自汗，五心煩熱，舌淡，脈虛無(wú)力。

納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡38～75歲。 （2）糖尿病病程8～12年。（3）符合糖尿病性視網(wǎng)膜病變重度非增殖期及增生早期臨床表現(xiàn)，即每象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血大于或等于20個(gè)出血點(diǎn)，或者至少2個(gè)象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1個(gè)象限視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常；出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管或視盤(pán)新生血管。（4）符合糖尿病性局灶性黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（5）中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證。（6）能夠接受雷珠單抗注射及中藥口服等治療并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重心腦血管疾病史、肝腎功能不全者；（2）高血壓、高血糖控制不佳者；（3）眼部外傷史、青光眼及內(nèi)眼手術(shù)史患者；（4）合并有葡萄膜炎、玻璃體及視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致黃斑水腫的患者；（5）服用其它中藥治療的患者；（6）無(wú)法配合完成治療，在治療結(jié)束前自行離組者。

1.2 分組治療

將納入患者隨機(jī)分成治療組及對(duì)照組各39例。兩組均予玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗0.5 mg，注射操作由同一組醫(yī)師施行。完成玻璃體腔注射后，治療組口服“三消內(nèi)障方”中藥煎劑治療。其基本方為：黃芪20 g，黨參 15 g，白術(shù) 12 g，當(dāng)歸 15 g，半夏 12 g，茯苓12 g，枳實(shí) 12 g，竹茹 10 g，陳皮 12 g，山茱萸 12 g，川芎 12 g，赤芍 12 g，熟地黃 15 g，炮山甲 6 g，酒大黃10 g，桃仁 12 g，紅花 10 g，土鱉蟲(chóng) 10 g。每日 1 劑，水煎至300 ml，分兩次飯后溫服，連續(xù)服用1個(gè)月。對(duì)照組僅作隨訪觀察。兩組觀察期間均予控制血糖等內(nèi)科常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

在注射前、注射后1個(gè)月檢查最佳矯正視力（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表），并用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）（德國(guó)海德堡）測(cè)量黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness,CMT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以xˉ±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

治療組 39 例（39 只眼），男 20例（20只眼），女19例（19只眼）；年齡 40～74 歲，平均 58.4 歲；糖尿病病程8～18年，平均13.6年；視力4.1±3.7；CMT（485±195）μm。對(duì)照組 39例（39只眼），男 22例（22只眼），女 17 例（17 只眼）；年齡 38～75 歲，平均 57.8歲；糖尿病病程8～18年，平均14.1年；視力4.2±3.7；CMT （483±204） μm。 兩組患者一般情況及基線水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 視力比較

如表1所示，治療前兩組視力水平相當(dāng) （P>0.05），治療1個(gè)月后兩組視力均較治療前有一定程度的提高，治療組好于對(duì)照組（p＜0.05）。

2.3 黃斑厚度比較

表1 兩組DME患者治療前后最佳矯正視力比較

表1 兩組DME患者治療前后最佳矯正視力比較

注：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力。組內(nèi)與治療前比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間同期比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn) DME：糖尿病性黃斑水腫

組別 眼數(shù)(只) 治療前 治療后1個(gè)月 t值 P值治療組對(duì)照組39 39 4.1±3.7 4.2±3.7 4.8±4.0 4.3±4.2 2.741 1.056 0.035 0.298 t值 P值1.546 0.158 1.328 0.023

如表2所示，治療前兩組DME眼CMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療1個(gè)月后，兩組DME眼CMT均較前降低，治療組改善明顯（p＜0.05），數(shù)值低于對(duì)照組（p＜0.05）。

表2 兩組DME患者治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（，μm）

表2 兩組DME患者治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（，μm）

注：組內(nèi)與治療前比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間同期比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn) DME：糖尿病性黃斑水腫

2.512 0.049 0.026 0.325 t值P值組別 眼數(shù)(只) 治療前 治療后1個(gè)月 t值 P值治療組對(duì)照組39 39 485±195 483±204 283±112 346±134 3.101 1.011 0.301 0.512

2.4 二次注射情況比較

首次注射1個(gè)月后，治療組需再次注射者19只眼 （19/39，48.72%），對(duì)照組需再次注射26只眼，（26/39，66.67%），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.574，P=0.109）。

3 討論

糖尿病性黃斑水腫（DME）是糖尿病患者比較常見(jiàn)的，并且也是嚴(yán)重危害其視力的并發(fā)癥之一，主要分為局限性和彌漫性?xún)煞N，患者可表現(xiàn)為視物模糊不清，視力下降明顯，視物重影變形，自覺(jué)中心暗點(diǎn)等[5]。因?yàn)镈ME發(fā)病是多個(gè)致病因素參與的復(fù)雜過(guò)程，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療手段，在廣泛應(yīng)用抗VEGF藥物之前，球內(nèi)注射曲安奈德（TA）是比較常見(jiàn)的治療手段，TA具有抗炎、抑制細(xì)胞增生及抗新生血管生成等作用，玻璃體腔內(nèi)注射可以有效地減輕水腫，提高視力，一般多配合視網(wǎng)膜激光光凝治療，雖然可以降低大部分患者視力進(jìn)一步下降的風(fēng)險(xiǎn)，但是有部分患者在治療早期可能會(huì)出現(xiàn)病情的加重，甚至?xí)S著時(shí)間的推移出現(xiàn)視網(wǎng)膜瘢痕，引起視野丟失及黃斑區(qū)網(wǎng)膜功能的減退[6]。TA球內(nèi)注射遠(yuǎn)期療效不佳，易復(fù)發(fā)，需多次注射且眼內(nèi)注射并發(fā)癥較多，限制了其在臨床中的應(yīng)用。

有文獻(xiàn)報(bào)道DME患者玻璃體內(nèi)的VEGF濃度明顯升高，造成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，從而破壞血-視網(wǎng)膜屏障，因此近年來(lái)抗VEGF藥物（雷珠單抗、康柏西普等）逐漸成為DME的首選治療?？筕EGF藥物玻璃體腔內(nèi)注射不僅直接抑制眼內(nèi)新生血管的生成及控制炎癥反應(yīng)，還能降低血管的通透性，改善循環(huán)，減輕黃斑水腫。目前最推崇的治療方案是先每個(gè)月1次連續(xù)3個(gè)月的球內(nèi)注射治療，再根據(jù)病情隨訪按需給藥[7]。但是該方案存在治療后部分患者療效不理想、病情復(fù)發(fā)、需多次注射及費(fèi)用較高等缺點(diǎn)，因此如何優(yōu)化治療方案，減少重復(fù)注射次數(shù)，最大程度保持或改善患者視功能成為臨床研究的關(guān)注點(diǎn)。

糖尿病患者以氣陰兩虛證多見(jiàn)，糖尿病性黃斑水腫屬于中醫(yī)“消渴內(nèi)障病”范疇，一般認(rèn)為由痰、瘀所致。脾主運(yùn)化，為后天之本，生痰之源，具有統(tǒng)攝血液之功。脾氣虛則血失攝納而妄行脈外致使出血；氣行血行，氣虛而郁，致使血行失其鼓動(dòng)不暢而瘀；瘀血積內(nèi)加之脾虛生痰，痰瘀互結(jié)而致增殖改變。陰血為全身濡養(yǎng)之本，血虛陰虧而致血行滯緩而生瘀，瘀血內(nèi)積可使血溢脈外，血虛失養(yǎng)，組織代謝失常，以致新生血管增生，瘀血內(nèi)結(jié)，遇痰則“固”，以致形成增殖。故爾，糖尿病性黃斑水腫為脾氣、陰血雙虧，痰濕、瘀血互結(jié)而成。治療上應(yīng)健脾益氣化痰，養(yǎng)血活血散結(jié)，故我們以此法擬定三消內(nèi)障方，由歸脾湯、溫膽湯、四物湯、抵擋湯四方化裁而來(lái)。以黃芪、黨參益氣健脾，當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血之品共為君藥，以治療疾病根本；以熟地黃、山茱萸、赤芍益陰養(yǎng)血，白術(shù)、茯苓健脾化濕之品為臣藥，以增加君藥之力；以桃仁、紅花、土鱉蟲(chóng)、炮山甲化瘀通絡(luò)、軟堅(jiān)散結(jié)之品為佐藥，以去其“標(biāo)”；以陳皮、半夏、竹茹、枳實(shí)、酒大黃化痰行氣消積之品為使藥，以助藥效上行，氣血同調(diào)，標(biāo)本兼治，以達(dá)治本之效。我們?cè)谶@次臨床療效觀察中發(fā)現(xiàn)三消內(nèi)障方配合雷珠單抗球內(nèi)注射治療可以有效改善視功能，并可減少部分患者的注射次數(shù)。本次臨床療效觀察后續(xù)隨訪時(shí)間較短，樣本數(shù)據(jù)較小，后續(xù)療效尚不明確，更為客觀的評(píng)價(jià)尚待大樣本長(zhǎng)時(shí)間的隨訪數(shù)據(jù)。