益氣調(diào)血方藥治療葡萄膜炎黃斑囊樣水腫的臨床觀察

王琦妙 ，龐雅菊 ，李巖 ，李晴 ，楊光 ，韓梅 ，鞏鴻霞 ，王欣

繼發(fā)于葡萄膜炎的黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema,CME)，是葡萄膜炎最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是引起葡萄膜炎患者永久性視力損害的首要因素。并且隨著病程的延長(zhǎng)，發(fā)病率增加[1-2]。葡萄膜炎伴CME的治療，根據(jù)原發(fā)病因治療，應(yīng)給予抗炎癥的藥物，如腎上腺皮質(zhì)類激素[3],促進(jìn)水腫的消退，改善視力。慢性頑固性葡萄膜炎CME，可加用免疫抑制劑或抗VEGF、抗TNF等生物制劑。但這些藥物的副作用給患者帶來(lái)了一定困擾。玻璃體腔內(nèi)注射TA、玻璃體腔內(nèi)緩釋植入物在治療上更有效，但也更易引發(fā)高眼壓及白內(nèi)障；長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素可能對(duì)全身有嚴(yán)重副作用；免疫抑制劑的毒副作用主要對(duì)骨髓抑制和肝腎功能損害；生物制劑治療目前多為經(jīng)驗(yàn)用藥，沒有明確的規(guī)范[4]?？紤]到以上治療的局限性，本研究采用益氣活血法治療葡萄膜炎CME，取得了一定的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2015年6月至2016年5月來(lái)自天津市眼科醫(yī)院門診及天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科門診確診為葡萄膜炎伴黃斑囊樣水腫病人61例82眼。其中男26例，女35例，年齡23~59歲，平均（45.69±10.69）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照楊培增主編的 《臨床葡萄膜炎》[5]

葡萄膜炎：是指葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管、玻璃體的炎癥，其癥狀及體征包括眼痛，畏光，流淚，前房閃輝和房水細(xì)胞或前房纖維性滲出，瞳孔改變，虹膜后粘連，玻璃體混濁，視盤充血(或)水腫，黃斑囊樣水腫，視網(wǎng)膜水腫及(或)滲出、出血等。

黃斑囊樣水腫（CME）：患者自覺癥狀有中心視力減退或視物變形，或無(wú)明顯自覺癥狀；眼底檢查：黃斑中心反射消失，黃斑部視網(wǎng)膜反光增強(qiáng)呈毛玻璃狀；FFA示動(dòng)脈前期或動(dòng)脈早期，黃斑水腫掩蓋脈絡(luò)膜背景熒光，出現(xiàn)較正常黃斑區(qū)大的暗區(qū)。造影的早期或靜脈期可見黃斑區(qū)毛細(xì)血管能見度增加，毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管逐漸模糊，熒光滲漏形成黃斑區(qū)強(qiáng)熒光，造影后期熒光積存在囊腔內(nèi)形成典型的花瓣?duì)顝?qiáng)熒光；OCT示多位于外叢狀層，囊腫可多發(fā)，亦可融合擴(kuò)大占據(jù)大部分視網(wǎng)膜，甚至在黃斑中心呈一大囊腫。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合以上標(biāo)準(zhǔn)確診為葡萄膜炎并繼發(fā)CME的患者；（2）本次發(fā)病病程在3個(gè)月內(nèi)者；（3）無(wú)其他感染性眼病者，未行黃斑區(qū)激光光凝及眼內(nèi)手術(shù)；（4）簽署知情同意，接受所選用的治療方法，并愿意積極配合治療、能夠按期隨診者；（5）中醫(yī)辯證為氣虛血瘀證。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜18周歲，或＞60周歲；（2）大片的黃斑區(qū)出血；（3）Vogt-小柳原田綜合征、白塞病及已口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；（4）屈光介質(zhì)不清影響眼底檢查者；（5）有青光眼病史者,高眼壓或激素性眼壓升高者；（6）妊娠及哺乳期患者。（7）伴發(fā)心力衰竭、肝功能不全、腎功能衰竭等全身嚴(yán)重疾病患者。

1.3 研究方法

將符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為：對(duì)照組（30例40眼，其中男11例，女19例，年齡 44.38±10.44歲）、治療組（31例42眼，其中男 15例，女16例，年齡47.02±11.20歲），兩組資料年齡及性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組：采用常規(guī)西醫(yī)治療，快速散瞳、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥局部點(diǎn)眼及球周注射曲安奈德(Triamcinolone acetonide，TA，生產(chǎn)廠家：昆明積大制藥股份有限公司，批號(hào)：171001)。（1）復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)眼，每日2~4次，嚴(yán)重者給予1%硫酸阿托品眼用凝膠點(diǎn)眼，每日1~2次。（2）1%醋酸潑尼松龍滴眼液點(diǎn)眼，每日4~8次。（3）普拉洛芬滴眼液，每日4~8次。（4）球周注射TA，在門診治療室行患眼經(jīng)皮膚球周注射TA混懸液20 mg（0.5ml），于眶緣進(jìn)針，進(jìn)針深度約2.5 cm，回抽，確定針頭不在血管內(nèi)，然后緩緩注入藥液。注射后局部輕按壓3 min，無(wú)出血及其它不適即可。兩周注射1次。依據(jù)情況注射3~6次，并注意監(jiān)測(cè)眼壓情況。

治療組：局部點(diǎn)眼方法（前3種方法）同對(duì)照組，加用口服我院藥劑科代煎的經(jīng)驗(yàn)方益氣調(diào)血方藥；方藥組成：黃芪 20 g，丹參 20 g，玄參 15 g，澤瀉15 g，薏苡仁 10 g，梔子 10 g，白芍 10 g ，柴胡 10 g，甘草10 g。服用方法：每日一劑，早晚各一次，飯后溫服。連續(xù)服用4周為一個(gè)療程，共服用3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）最佳矯正視力。 （2）OCT：光學(xué)相干斷層掃描（美國(guó)OPTOVUE OCT）檢查黃斑囊樣水腫情況，觀察并記錄患者治療前及1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的BCVA、黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）和黃斑中心容積（central macular volume,CMV）。（3）復(fù)發(fā)率：12個(gè)月進(jìn)行門診或電話隨訪，了解其復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用spss19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組治療前后最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度及黃斑中心容積等數(shù)據(jù)以表示，治療前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后視力的對(duì)比

治療前兩組最佳矯正視力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,在治療后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩組最佳矯正視力均較治療前有提高，且治療前后比較顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），但在各時(shí)間點(diǎn)治療組與對(duì)照組之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表 1）。

2.2 兩組治療前后黃斑中心凹厚度對(duì)比（xˉ±s）

治療前兩組患者CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩組患者CMT較治療前均有明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。在治療后2個(gè)月時(shí)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表 2）。

2.3 兩組治療前后黃斑中心容積對(duì)比（xˉ±s）

治療前兩組患者CMV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩組患者CMV較治療前均有明顯下降，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。在治療后2個(gè)月時(shí)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率

對(duì)患者進(jìn)行眼壓監(jiān)測(cè)，在治療期間對(duì)照組有3例出現(xiàn)眼壓升高，其中2例在對(duì)癥治療后2周眼壓恢復(fù)至正常范圍，1例眼壓控制不佳，停止激素治療，并給予降眼壓藥物治療6周，控制到正常眼壓范圍。余患者未見明顯不良反應(yīng)。對(duì)患者發(fā)病1年后進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示對(duì)照眼有9例10眼復(fù)發(fā)，按眼數(shù)計(jì)算復(fù)發(fā)率為25%。治療組有4例5眼復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12%。

表1 兩組治療前后logMAR視力對(duì)比

表1 兩組治療前后logMAR視力對(duì)比

注：*兩組治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，p＜0.05。#對(duì)照組和治療組比較，P＞0.05。

組別logMAR視力治療前 治療后1個(gè)月 治療后2個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月對(duì)照組（n=40） 1.29±0.36 0.73±0.33* 0.36±0.17* 0.23±0.13* 0.19±0.16*治療組（n=42） 1.24±0.28 0.54±0.27* 0.33±0.13* 0.20±0.16* 0.17±0.19*t值# 0.306 1.266 1.571 0.728 0.103 P值# 0.765 0.230 0.155 0.519 0.920

表2 兩組葡萄膜炎黃斑囊樣水腫患者治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT對(duì)比,μm）

表2 兩組葡萄膜炎黃斑囊樣水腫患者治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT對(duì)比,μm）

注：*兩組治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，*p＜0.05。#兩組各時(shí)間點(diǎn)治療前后比較,p＜0.05。

組別CMT治療前 治療后1個(gè)月 治療后2個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月對(duì)照組（n=40） 589.85±93.51 452.00±81.53* 331.85±71.33* 243.78±87.54* 225.32±73.17*治療組（n=42） 607.62±81.40 453.01±80.79* 302.00±63.32*# 238.67±78.22* 219.56±82.13*t值 -0.476 -0.010 1.128 -0.134 -0.215 P值 0.643 0.992 0.027 0.902 0.843

表3 兩組葡萄膜炎黃斑囊樣水腫患者治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)CMV對(duì)比（，mm3）

表3 兩組葡萄膜炎黃斑囊樣水腫患者治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)CMV對(duì)比（，mm3）

注：*兩組治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，*p＜0.05。#兩組各時(shí)間點(diǎn)治療前后比較,p＜0.05。

組別CMT治療前 治療后1個(gè)月 治療后2個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月對(duì)照組（n=40） 0.463±0.071 0.363±0.074* 0.297±0.077* 0.265±0.176* 0.213±0.067*治療組（n=42） 0.478±0.063 0.340±0.065* 0.236±0.465*# 0.259±0.165* 0.208±0.082*t值 -0.531 0.101 2.442 0.463 -0.424 P值 0.605 0.920 0.022 0.691 0.453

3 討論

葡萄膜炎是臨床常見的致盲性眼病之一，反復(fù)遷延易造成眼底損害，CME是其常見的眼底并發(fā)癥，是導(dǎo)致視力漸進(jìn)性喪失的主要因素，發(fā)生率高達(dá)48%以上，慢性CME可導(dǎo)致不可逆性的視力損害［6-7］。 而由于葡萄膜炎繼發(fā)CME發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，至今缺乏對(duì)所有葡萄膜炎繼發(fā)CME均有效的方法。目前，糖皮質(zhì)激素一直是治療葡萄膜炎繼發(fā)CME的一線用藥，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其抗炎作用可促進(jìn)血-視網(wǎng)膜屏障的修復(fù)，有效治療CME，但也更易引發(fā)高眼壓及白內(nèi)障。近年來(lái)新型生物制劑如：抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體貝伐單抗、雷珠單抗，抗腫瘤壞死因子α（TNFα）抗體英夫利昔、阿達(dá)木單抗，白細(xì)胞介素-6受體（IL6）抗體塔西單抗等也在不斷的發(fā)展，新型生物制劑的治療尚屬超適應(yīng)證用藥，藥費(fèi)昂貴，需多次使用，更多局限于指標(biāo)等缺點(diǎn)[8]。因此研究和開發(fā)葡萄膜炎CME的中醫(yī)藥治療有著積極的意義。

本研究從中醫(yī)理論出發(fā)，考慮葡萄膜血管豐富，豐富稠密的毛細(xì)血管網(wǎng)易將病原體帶入而發(fā)病。同時(shí)血管稠密又可作為免疫反應(yīng)的活動(dòng)場(chǎng)所，故認(rèn)為葡萄膜是多氣多血之處，《血證論·陰陽(yáng)水火氣血論》曰：“運(yùn)血者，即是氣?！睔馓搫t無(wú)力推動(dòng)血行，血滯脈中，所以葡萄膜的病變與氣虛血瘀有密切關(guān)系。CME多在葡萄膜炎轉(zhuǎn)入慢性期出現(xiàn)，中醫(yī)講“久病必虛”“久病必瘀”，氣虛則無(wú)力統(tǒng)攝血液，氣血運(yùn)行不暢，眼底脈絡(luò)瘀阻；水液代謝與氣血密切相關(guān)，《金匱要略·水氣篇》“血不利則為水”，“血水互化”，“氣虛水?！币绯雒}外而發(fā)病。故采用益氣調(diào)血治療葡萄膜炎CME?！拔遢唽W(xué)說(shuō)”認(rèn)為黃斑屬脾，本病的慢性期或反復(fù)發(fā)作者類似于中醫(yī)虛證．健脾益氣將利于水腫的消退。且脾與運(yùn)化水濕功能最為相關(guān)．“諸濕腫滿，皆屬于脾”，“脾為生痰之源”[9]。因此，綜合辨證用藥，君藥黃芪，歸脾經(jīng)，為健脾益氣之良藥，丹參活血祛瘀，性微寒而緩，能祛瘀生新而不傷正，現(xiàn)代藥理研究表明丹參有抑制變態(tài)反應(yīng)和雙向調(diào)節(jié)作用[10]。補(bǔ)氣活血化瘀藥物可以擴(kuò)張血管，改善葡萄膜微循環(huán)，既利于炎性物質(zhì)的吸收，也可增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力[11]。葡萄膜炎CME病勢(shì)較緩，病程纏綿，反復(fù)發(fā)作。因久病傷陰，故方中以滋陰清熱涼血藥物之玄參、生地、為臣藥，佐以澤瀉、薏米利水滲濕，梔子、知母、黃柏等助清熱涼血之功，配以白芍養(yǎng)血斂陰。

本研究通過最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度和黃斑中心容積等幾項(xiàng)指標(biāo)為益氣調(diào)血法治療葡萄膜炎性黃斑囊樣水腫提供理論依據(jù)，以全身及局部辨證相結(jié)合，針對(duì)病因治療，祛除誘因，改善機(jī)體免疫功能為原則。研究表明單用益氣調(diào)血方藥治療葡萄膜炎性黃斑囊樣水腫在視功能、黃斑中心凹厚度和黃斑中心容積方面與球周注射TA治療組相近，且在復(fù)發(fā)率方面占有一定優(yōu)勢(shì)。對(duì)于葡萄膜炎繼發(fā)CME消退時(shí)間，有研究認(rèn)為O.5～35.0個(gè)月[12]。結(jié)合本研究所得的結(jié)果，考慮葡萄膜炎CME患者2～3個(gè)月之內(nèi)為其治療的最佳時(shí)期。

CME為眼底病常見的并發(fā)癥，中醫(yī)藥研究多立足于葡萄膜炎病本身,因此針對(duì)葡萄膜炎CME的治療、減少不良反應(yīng)及預(yù)防復(fù)發(fā)有一定的臨床價(jià)值。