靈杞黃斑顆粒治療不伴黃斑水腫的缺血型RVO的療效觀察

馮亞蘭，吳星偉

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是眼科十分常見的眼底疾病，其中缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞因易產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥而導致視力嚴重下降[1]，早期改善缺血、抑制黃斑水腫等并發(fā)癥的產(chǎn)生對臨床預后具有重要意義。針對早期輕型缺血型RVO患者，臨床上常針對于視網(wǎng)膜因缺血而產(chǎn)生無灌注區(qū)的部位行激光光凝治療，以防止新生血管的產(chǎn)生[2]，但光凝也可導致對視網(wǎng)膜組織的不可逆損害，導致視功能的進一步損傷。靈杞黃斑顆粒是上海市第一人民醫(yī)院院內(nèi)制劑，具有健脾益氣、滋養(yǎng)精血等作用，可有效改善視網(wǎng)膜循環(huán)，減輕炎癥反應，提高患者的視力[3]。本研究擬通過中西醫(yī)結(jié)合的方式，采用靈杞黃斑顆粒沖劑口服治療，協(xié)助改善視網(wǎng)膜的供血供氧功能，改善視網(wǎng)膜缺血狀況，并且對激光治療后損傷的視網(wǎng)膜進行及時的功能改善，提高治療的效果，并減輕其對視力的損傷。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2014年05月—2015年05月于上海市第一人民醫(yī)院北院眼科門診就診的缺血型RVO患者，符合缺血型RVO的診斷及試驗納入標準，眼底鏡及OCT檢查均不伴有黃斑水腫；共計40例40眼，年齡35～77歲（平均54.6歲）；所有患者采取隨機分組的方式分為西醫(yī)治療組與中西醫(yī)結(jié)合治療組，各組20例，其中中西醫(yī)結(jié)合治療組設為治療組，西醫(yī)治療組設為對照組。

1.2 診斷標準、納入標準、排除標準

診斷標準[4]：(1)患眼視力減退；(2)眼底檢查見視網(wǎng)膜高度迂曲擴張，視網(wǎng)膜水腫，沿視網(wǎng)膜靜脈分布的出血、滲出，伴或不伴視盤水腫；(3)OCT未見黃斑水腫，黃斑中心凹厚度（CMT）≤250μm。 （4）FFA 見視網(wǎng)膜靜脈循環(huán)時間延長、毛細血管滲漏，視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)（capillary nonperfusion,NP）可見。視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞NP≥10 PD，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞NP≥5 PD，均屬于缺血型RVO[5]。

納入標準：(1)患眼最佳矯正視力≤0.8；（2）眼底檢查符合視網(wǎng)膜靜脈阻塞的眼底表現(xiàn)；(3)FFA檢查可見視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，視網(wǎng)膜靜脈循環(huán)時間延長、毛細血管滲漏。 (4)OCT未見黃斑水準；（5）排除其他影響視力的眼部疾病。

排除標準[6]：(1)合并有嚴重的白內(nèi)障、玻璃體積血、角膜混濁等嚴重屈光間質(zhì)混濁，影響眼底檢查及治療；(2)合并有其他嚴重的視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾病，如視網(wǎng)膜脫離、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性、視神經(jīng)萎縮等。(3)既往一年內(nèi)進行眼底激光光凝、球內(nèi)注射或眼部手術史。 (4)患有肝腎功能不全、嚴重心腦血管疾病等嚴重全身疾患者。

1.3 治療方案

治療組：1）氪激光光凝復方托吡卡胺滴眼液散瞳，0.4%奧布卡因滴眼液表面麻醉，用德國Carl Zeiss公司VISULAS Trion激光儀進行光凝治療，光斑直徑為 200～500μm，照射時間為 0.1～0.5 s，功率為0.3～1.0 W，選擇II～III級輕中度反應，光凝均覆蓋于全部視網(wǎng)膜的毛細血管無灌注區(qū)[7]；2）中藥治療光凝后即予以靈杞黃斑顆粒沖劑 （上海市第一人民醫(yī)院出品）口服治療，每天早晚共兩次，每次20g；3）觀察和隨訪于第一次激光光凝后1周、1個月、3個月、6個月隨訪，治療過程中評估患者眼底缺血情況及黃斑水腫情況，若光凝治療3個月FFA復查查顯示視網(wǎng)膜無灌注區(qū)內(nèi)仍有血管熒光素強烈滲漏、無灌注區(qū)擴大或已出現(xiàn)新的無灌注區(qū)者則再次行激光光凝治療，治療評估過程中若黃斑水腫出現(xiàn)則剔除。

對照組：治療除不服用中藥外，余治療及觀察隨訪均同治療組。激光光凝治療方法與治療組相同。

1.4 療效指標

視力：對治療前后最佳矯正視力經(jīng)logMAR轉(zhuǎn)換后進行比較。方法采用國際標準對數(shù)視力表檢測。

FFA檢查：觀察各組治療前后無灌注區(qū)面積。方法采用德國海德堡血管造影儀HRT2，用美多麗充分散瞳后，用于肘靜脈快速推入10%熒光素鈉3ml，同時記錄時間，進行眼底攝像，記錄視網(wǎng)膜循環(huán)時間、阻塞部位、出血面積、無灌注區(qū)面積；

ERG檢查：觀察各種治療前后a波、b波振幅及OPs波峰值變化。方法 采用美國LKC公司的UTAS-E2000型電生理儀進行檢查。F-ERG檢查前用美多麗滴眼液充分擴瞳，于暗室進行暗適應30分鐘，0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液麻醉，雙側(cè)外毗部、前額正中部皮膚用脂溶劑清潔，將參考電極置于前額正中部皮膚，地電極置于外毗部皮膚，角膜前置入JET角膜接觸鏡電極，采用全視野刺激器產(chǎn)生均勻的彌散光達到視網(wǎng)膜均勻照射,用白色閃光,色溫接近于7000K,標準閃光強度,常規(guī)依次記錄各反應。

1.4 療效評定標準[8]

顯效：治療后視力提高≥3行，和/或FFA提示無無灌注區(qū)；

有效：治療后視力提高≥1行，或/和FFA提示無灌注區(qū)范圍減??；

無效：視力未提高或下降，F(xiàn)FA提示無灌注區(qū)持續(xù)存在或范圍增大。

有效患者率=（顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/每組總患者數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理分析，計量資料用均數(shù)±標準差(xˉ±s)表示；均數(shù)間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間總體比較及治療前后比較，用卡方檢驗。若p＜0.05則表示差異有統(tǒng)計學意義，所有數(shù)據(jù)均先進行正態(tài)性分布評估及方差分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

收集患者一般情況，進行正態(tài)性分布分析，兩組分布符合正態(tài)性分布。各組間性別和年齡的構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，兩組具有可比性。進行兩組初診時病程及病情嚴重程度比較，兩組間病程、視力及相關ERG指標均差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，兩組基本資料具有可比性。

2.2 兩組最佳矯正視力（BCVA）變化比較

經(jīng)過治療，兩組的視力與治療前相比在1周、1個月、3個月、6個月時均有明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。治療1周時，治療組與對照組視力均有所提高，二者相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1個月、3個月、6個月時，治療組視力提高均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）（見表 1）。

2.3 兩組電生理檢查功能比較

經(jīng)過治療，對照組3個月、6個月時a波振幅較治療前有所下降，差異具有統(tǒng)計學意義，治療組a波振幅較之前無明顯下降，差異無統(tǒng)計學意義；在治療3個月、6個月時，兩組的b波振幅均較治療前有所增加，潛伏期有所縮短（p＜0.05），其中治療組b波振幅增加大于對照組，b波潛伏期縮短多于對照組（p＜0.05）；兩組OPs波振幅在治療3個月、6個月時，均有所增加，其中治療組增加的幅度大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（見表2，表3）。

2.4 兩組FFA檢查無灌注區(qū)變化比較

在治療至3個月時，對照組20例患者其中3例患者產(chǎn)生新生血管，占15%，治療組20例患者其中1例患者產(chǎn)生新生血管，占5%，治療組出現(xiàn)新生血管比例低于對照組，P=0.612，該差異無統(tǒng)計學差異；在治療至6個月時，對照組20例患者其中3例患者產(chǎn)生新生血管，占10%，治療組20例患者其中2例患者產(chǎn)生新生血管，占15%，治療組出現(xiàn)新生血管比例低于對照組，P=0.671，該差異無統(tǒng)計學意義。

2.5 兩組有效率比較

在治療至6個月時，兩組療效為有效的患者比例差異無統(tǒng)計學意義，在有效病例中，治療組顯效患者比例高于對照組，P=0.03,二者差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）（見圖 1）。

表1 兩組最佳矯正視力（BCVA）變化比較

表1 兩組最佳矯正視力（BCVA）變化比較

注：*治療1個月、3個月、6個月時，治療組視力與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）

組別LogMAR視力治療前 治療后1周 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月治療組對照組T值P 0.63±0.37 0.62±0.32 0.217 0.89 0.61±0.31 0.61±0.35 0.300 0.83 0.37±0.16 0.55±0.28 2.533 0.025*0.31±0.11 0.46±0.24 2.158 0.05*0.21±0.13 0.35±0.18 2.421 0.033*

表2 激光治療前后兩組F-ERG檢查a波、b波振幅及OPs波峰值變化（，μv）

表2 激光治療前后兩組F-ERG檢查a波、b波振幅及OPs波峰值變化（，μv）

注：*對照組和治療組在不同觀察時間點比較，p＜0.05。

87.45±25.76 97.37±32.18 T值P組別 治療前 治療3個月 治療6個月a波振幅 b波振幅 OPs峰值 a波振幅 b波振幅 OPs峰值 a波振幅 b波振幅 OPs峰值對照組治療組208.15±46.73 207.26±39.81 299.98±49.96 303.17±56.38 78.30±29.45 79.66±30.81 171.77±78.33 189.98±49.16 317.05±78.12 342.46±62.13 83.16±35.18 92.16±39.70 183.93±69.52 199.45±51.28 335.43±60.22 360.69±59.37 0.933 0.302 0.751 0.457 0.688 0.709 2.497 0.025*2.115 0.033*2.635 0.017*3.381 0.002*2.539 0.021*3.154 0.006*

表3 激光治療前后兩組F-ERG檢查a波及b波潛伏期變化（ms）

表3 激光治療前后兩組F-ERG檢查a波及b波潛伏期變化（ms）

注：*對照組和治療組在不同觀察時間點比較，p＜0.05。

48.94±22.23 52.26±19.96 2.617 0.021*組別 治療前 治療3個月 治療6個月a波潛伏期 b波潛伏期 a波潛伏期 b波潛伏期 a波潛伏期 b波潛伏期治療組對照組T值P 18.43±9.86 18.17±7.66 1.350 0.358 58.33±21.04 59.19±21.27 0.517 0.615 19.30±10.63 19.79±9.91 1.371 0.336 53.68±19.44 55.81±19.18 2.099 0.038*19.06±10.38 18.54±8.88 0.814 0.410*

圖1 兩組治療6個月后療效比較

3 討論

RVO已成為世界上第二大視網(wǎng)膜血管相關性致盲性眼底疾患，具有血液流變學異常的患者發(fā)病率往往有所增加[9,10]。在臨床上，我們根據(jù)是否有無灌注區(qū)的存在，可將其分為非缺血型和缺血型；其中缺血型RVO因視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的形成，視網(wǎng)膜RPE層分泌VEGF因子上調(diào)，增加了細胞外基質(zhì)中的血管通透性，使血漿蛋白滲漏增加，促進內(nèi)皮細胞的生長環(huán)境的構(gòu)建；通過細胞內(nèi)蛋白的酪氨酸磷酸化作用，激活內(nèi)皮細胞基因，增加了纖溶酶原激活物和纖溶酶原抑制物的基因表達，介導血管內(nèi)皮細胞增生[11]，從而容易產(chǎn)生視網(wǎng)膜新生血管，從而導致黃斑水腫、新生血管性青光眼等一系列并發(fā)癥，患者預后往往較非缺血型RVO差?，F(xiàn)在臨床上常常采用視網(wǎng)膜激光光凝的方法進行治療[12]，通過激光封閉視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，破壞高耗氧的視網(wǎng)膜外層細胞，重建視網(wǎng)膜供氧平衡；增加視網(wǎng)膜與脈絡膜的連接血供；視網(wǎng)膜毛細血管床的閉塞，減少了滲漏，預防和減輕了視網(wǎng)膜水腫[13]。然而，激光的能量一定程度上也損傷了患者的視功能。

中醫(yī)上認為，血瘀是RVO的基本病機，《血證論》中說到“凡離經(jīng)之血，就是瘀”“故凡血證，總以祛瘀為要”，所以活血化瘀為其治療之根本。靈杞黃斑顆粒由靈芝、枸杞、當歸、蒼術、肉蓯蓉、海藻、生蒲黃、川芎等多種中藥組成（現(xiàn)為國家專利保護藥，有保留），是上海市第一人民醫(yī)院院內(nèi)制劑，該方劑通過諸藥合用、平補陰陽、調(diào)養(yǎng)五臟從而具有補腎健脾，活血益氣等作用[3]。靈杞黃斑顆粒已被廣泛應用于老年性黃斑變性的治療之中，宋毅[15]等人在研究中表明，靈杞黃斑顆粒對老年性黃斑變性延緩其進展具有良好的療效，方劑中肉蓯蓉具有減少自由基形成，增強線粒體能量代謝的功能；當歸多糖具有抗氧化、防止過氧化損傷的作用；菟絲子內(nèi)含有大量黃酮類化合物，具有良好的抗氧化和清除自由基的作用；劉求紅等人的研究中發(fā)現(xiàn)，川芎中的有效成分為川芎嗪，具有拮抗鈣離子的特性，具有擴張血管、改善微循環(huán)的作用，并通過溶解血漿纖維蛋白原，降低血液粘度，改善血液流變學異常[14]。綜上所述，靈杞黃斑顆粒不僅具有改善循環(huán)的作用，也可通過清除自由基，減少組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等方式減少視網(wǎng)膜的光損傷，保存視網(wǎng)膜細胞的結(jié)構(gòu)形態(tài)正常，抑制視網(wǎng)膜功能的損傷，延緩病變的進展[15]。

在本研究中發(fā)現(xiàn)，治療組患者視力恢復優(yōu)于對照組，在治療后1個月時尤為顯著，可能與靈杞黃斑顆粒早期可以有效對抗激光光凝對視網(wǎng)膜組織的急性光損傷作用，減少自由基的產(chǎn)生，抑制視網(wǎng)膜炎癥反應有關，能夠促進視網(wǎng)膜功能的恢復。在治療至3個月、6個月時，治療組b波振幅高于對照組，進一步證明了聯(lián)合應用靈杞黃斑顆粒可以減輕視網(wǎng)膜的損傷，改善其功能；OPs振幅與視網(wǎng)膜循環(huán)功能相關，治療后兩組OPs波振幅有所增加，其中治療組增加幅度大于對照組，證明靈杞黃斑顆粒具有改善視網(wǎng)膜組織循環(huán)、改善缺血的作用；而在治療后對照組的a波較治療前振幅有所下降，治療組a波并沒有明顯的異常，這表明激光光凝一定程度上損傷了光感受器；其產(chǎn)生的熱量會破壞視網(wǎng)膜色素上皮細胞、病變周圍的光感受器、一定范圍下脈絡膜毛細血管層等[16,17]，而治療組早期應用靈杞黃斑顆粒，可以有效對抗因光凝損傷視網(wǎng)膜產(chǎn)生的炎癥反應，抑制氧自由基的產(chǎn)生，從而抑制細胞的凋亡，減少視網(wǎng)膜光感受器的損傷。在本研究中，我們也發(fā)現(xiàn)其對抑制缺血型RVO產(chǎn)生新生血管具有一定的作用，Clarkson JG[18]發(fā)現(xiàn)，在未接受激光光凝治療的RVO患者中，新生血管產(chǎn)生的比例可高達61%，說明視網(wǎng)膜激光光凝能夠改善視網(wǎng)膜細胞供氧平衡，抑制新生血管的產(chǎn)生；其中治療組新生血管產(chǎn)生的比例低于對照組，說明靈杞黃斑顆?？梢杂行Ц纳埔暰W(wǎng)膜循環(huán)，從根源處減少新生血管產(chǎn)生；但是，由于兩組產(chǎn)生新生血管的病例數(shù)均低于3人，該差異并沒有統(tǒng)計學意義，為進一步探究其對抑制新生血管作用的比較，需在后續(xù)研究中擴大樣本量并增加隨訪時間，來進行更深一步的研究。

綜上所述，我們對缺血型RVO患者聯(lián)合使用黃斑顆粒，通過抗氧化、防止過氧化損傷等方式可一定程度上對抗激光能量對正常組織的光損傷作用，同時能夠有效改善視網(wǎng)膜循環(huán)，增加視網(wǎng)膜供血供氧，抑制因缺血而導致的VEGF上調(diào)，從根源處抑制新生血管的產(chǎn)生，減少黃斑水腫等并發(fā)癥的產(chǎn)生。激光光凝聯(lián)合靈杞黃斑顆?？蓪θ毖蚏VO的患者帶來更好的臨床預后，具有一定的臨床應用前景與推廣價值。