血小板減少的范可尼貧血臨床診治探討

汪世花　周朝陽　董中明　蒙玲　楊國彪　趙玲

【中圖分類號】R729 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）06--01

范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）是一種常染色體或X連鎖隱性遺傳性疾病，以骨髓造血衰竭為主要臨床表現(xiàn)，常易并發(fā)各種軀體畸形及早發(fā)多種實體腫瘤。FA的臨床診斷主要通過完整的病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)實驗室檢查進(jìn)行診斷。其完整的病史包括患者的個人史與家族史，當(dāng)近親及家族其他成員出現(xiàn)貧血、血小板減少、肢體發(fā)育異常、乳腺癌、頭頸部腫瘤等均有助診斷此??；FA的臨床表現(xiàn)除主要的血液學(xué)異常外，還表現(xiàn)為軀體畸形、內(nèi)分泌疾病、聽力下降、不孕不育及實體腫瘤等臨床表現(xiàn)。隨著人們對于FA分子機(jī)制認(rèn)識的不斷深化，F(xiàn)A診斷與治療有了很大的進(jìn)展。我院收治一例以血小板減少起病，多次診斷特發(fā)性血小板減少性紫癜，治療效果差，后結(jié)合患者左上肢六指及小眼畸形、皮膚咖啡牛奶斑、皮膚色素沉著、聽力下降等特殊體征，經(jīng)染色體斷裂點檢查確診。本文就血小板減少的范可尼貧血臨床診治進(jìn)行以下探究，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，男，39歲，云南楚雄元謀縣人，農(nóng)民， 未婚，患者于2011年10月因乏力、心悸，曾到江蘇一社區(qū)醫(yī)院就診，行血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少，具體不詳，服用“氨泰素2.4g/d、升血小板膠囊5.4g/d、利可君60 mg/d”治療后未復(fù)查血常規(guī)。于2012年3月8日因牙齦出血到我院住院，患者牙齦出血，但無畏寒、發(fā)熱，無頭昏、頭痛，無惡心、嘔吐，無四肢關(guān)節(jié)疼痛不適，無咳嗽、咯痰，無消瘦、盜汗，無腹痛、腹瀉、嘔血及黑便，自幼無出血及貧血情況，8歲時父母已故，死因不詳，有兄弟姊妹二人，其兄有小眼、皮膚色素沉著及咖啡牛奶斑，但未進(jìn)一步檢查；其姐姐未發(fā)現(xiàn)異常，其他近親家屬未能提供相關(guān)遺傳病史。查體：一般情況可，雙耳聽力下降，無貧血貌，胸骨無壓痛，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝脾未觸及腫大，全身皮膚散在色素沉著，腹部、背部咖啡牛奶斑，眼睛明顯偏小，左上肢六指畸形。入院時血常規(guī)示：WBC4.86X10^9、RBC3.68X10^12、HB 135g/L、PL 37 X10^9、L1.87 X10^9、M 0.46 X10^9、N2.51 X10^9。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，G：E=1.59：1，粒系、紅系增生，形態(tài)無明顯異常，淋巴細(xì)胞比例及形態(tài)正常，巨核細(xì)胞18個，幼稚巨核細(xì)胞0個，成熟有血小板形成4個，成熟無血小板形成13個，裸核1個，考慮巨核系統(tǒng)增生伴成熟障礙。自身免疫疾病抗體16項、甲功全套、乙肝兩對半及丙肝、腫瘤標(biāo)記物、凝血功能均無異常，胸部及上腹部CT、頭顱CT、心臟彩超、腦血管彩超均正常。診斷：特發(fā)性血小板減少性紫癜。于激素治療（潑尼松片1mg/kg.d）10天及止血治療后牙齦出血停止，但復(fù)查常規(guī)示：WBC8.52X10^9、RBC3.58X10^12、HB 126g/L、PL 30 X10^9。于是加用重組人白介素-11 50μg/kg.d治療10天后復(fù)查常規(guī)示：WBC6.52X10^9、RBC3.60X10^12、HB 129g/L、PL 31 X10^9，血小板無明顯上升出院繼續(xù)口服激素治療，但激素服用不規(guī)律。一年后即2013年3月再次到我院門診復(fù)查常規(guī)示：WBC4.52X10^9、RBC3.50X10^12、HB 120g/L、PL 29 X10^9，細(xì)胞比例均正常，于是到外院就診，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，G：E=1.3：1，粒系、紅系增生，形態(tài)無明顯異常，淋巴細(xì)胞比例及形態(tài)正常，巨核細(xì)胞33個，幼稚巨核細(xì)胞2/25只，顆粒型23/25只，血小板少見，診斷：巨核系統(tǒng)增生伴成熟障礙，診斷仍考慮特發(fā)性血小板減少性紫癜，予激素治療（潑尼松片2mg/kg.d）治療14天后逐漸減量至（潑尼松片1mg/kg.d），治療一月后復(fù)查血常規(guī)示：WBC6.5X10^9、RBC3.39 X10^12、、HB120g/L、MCH109.7fl、MCV35.4pg、MCHC323g/L、PL 24 X10^9、比例均正常，于是于2013年4月3日再次到我院住院，再次復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，G：E=0.98：1，粒系增生稍減低，部分粒細(xì)胞可見退型性改變，紅系增生活躍，成熟紅細(xì)胞體積偏大，形態(tài)無明顯異常，淋巴細(xì)胞比例及形態(tài)正常，巨核細(xì)胞6個，幼稚巨核細(xì)胞0個，成熟有血小板形成1個，成熟無血小板形成4個，裸核1個，起病至第三次復(fù)查骨髓間隔17個月，仍無明顯骨髓衰竭表現(xiàn)，外周血表現(xiàn)為血小板減低，紅細(xì)胞開始減低，結(jié)合既往治療情況。

1.2 方法

本次入院予激素（潑尼松片1mg/kg.d）聯(lián)合達(dá)那唑6mg/d治療14天后復(fù)查血常規(guī)血小板無明顯上升，加用免疫抑制劑（長春新堿1mg/w）連續(xù)治療三周，同時加用葉酸30mg/d、甲鈷胺1.5mg/d治療，以上治療二月后復(fù)查血常規(guī)：WBC8.8X10^9、RBC3.22 X10^12、HB 116g/L、MCH110.9fl、MCV36pg、MCHC325g/L、PL 26 X10^9，血小板仍無明顯改善，出院間斷服用激素（潑尼松片0.5mg/kg.d）及葉酸、甲鈷胺（劑量同前）治療，后未規(guī)律復(fù)查血常規(guī)。2年后即2015年4月再次因鼻腔出血住我院，血常規(guī)：WBC5.6X10^9、RBC3.12 X10^12、HB 107g/L、MCH104.0fl、MCV33.2pg、MCHC319g/L、PL 17 X10^9，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，G：E=1.1：1，粒系增生活躍，紅系增生活躍，成熟紅細(xì)胞體積偏大，形態(tài)無明顯異常，淋巴細(xì)胞比例及形態(tài)正常，巨核細(xì)胞14個，幼稚巨核細(xì)胞0個，成熟有血小板形成0個，成熟無血小板形成14個，裸核0個，第四次骨髓細(xì)胞學(xué)檢查仍提示巨核系統(tǒng)增生伴成熟障礙，但患者經(jīng)激素、白介素-11、達(dá)那唑、長春新堿治療后血小板仍無明顯改善，開始有輕度貧血，予補(bǔ)充葉酸、甲鈷胺治療仍無好轉(zhuǎn)。根據(jù)患者軀體畸形：左上肢六指、小眼畸形，皮膚咖啡牛奶斑、皮膚色素沉著及聽力下降等特殊體征，反復(fù)外周血血小板減少，反復(fù)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查診斷考慮特發(fā)性血小板減少性紫癜，予治療后效果差，結(jié)合染色體斷裂試驗陽性，診斷明確為范可尼貧血（Fanconi），但未進(jìn)一步行相關(guān)基因檢查。診斷明確后予輸血小板+雄激素治療，復(fù)查血常規(guī)：WBC4.04X10^9、RBC2.83 X10^12、HB91g/L、MCH104.6fl、MCV32.2pg、MCHC307g/L、PL 94 X10^9，細(xì)胞比例均正常。

2 結(jié)果

外周血染色體斷裂試驗檢查：MMC誘導(dǎo)染色體分析細(xì)胞數(shù)100個，MMC誘導(dǎo)畸變細(xì)胞數(shù)14個（正常0---4個）、MMC誘導(dǎo)畸變率14%（正常小于9%）、染色單體型畸變率14%（正常小于0---2%），對照組未誘導(dǎo)染色體分析細(xì)胞數(shù)50個，對照組未誘導(dǎo)畸變細(xì)胞數(shù)2個（正常0---1個）?；颊?9歲因發(fā)現(xiàn)血小板減低起病，至確診該病有42個月，目前患者開始有輕度貧血，未發(fā)現(xiàn)其他腫瘤，因經(jīng)濟(jì)原因不能進(jìn)一步行造血干細(xì)胞移植治療（HCT），予雄激素及小劑量糖皮質(zhì)激素治療，仍在隨訪及治療中。

3 討論

FA是在1927年由瑞士醫(yī)生Fanconi首先報道并命名[1]，也曾有過多個名字：遺傳性再生障礙性貧血，遺傳性全血細(xì)胞減少，癌前綜合征，遺傳性骨髓衰竭綜合征，染色體斷裂綜合征，是最常見先天性的骨髓衰竭綜合征的主要類型之一，人群中突變基因攜帶頻率為1/300[2]，在高發(fā)人群與地區(qū)突變基因攜帶頻率可高達(dá)1/90[3]，其發(fā)病率1/107～5/107，在世界各地不同種族、不同人群發(fā)病率有所不同，患病男女比例為近1：1，本病的平均診斷年齡為8歲（2-15歲），平均壽命為24.7歲（0-50歲）[4]。然而至今在我國對本病的報道甚少。

FA因為病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，多臟器與多系統(tǒng)受累，本病屬于罕見疾病，診斷技術(shù)特別，F(xiàn)A的發(fā)展研究明顯慢于其他學(xué)科，因此對FA基本的認(rèn)識缺乏，如本文病例，青年男性，起病時外周血單純血小板減少，并沒有表現(xiàn)出FA典型的骨髓衰竭，外周血的全血細(xì)胞減少，多家醫(yī)院均診斷特發(fā)性血小板減少性紫癜，反復(fù)治療效果差。發(fā)現(xiàn)其兄也有軀體畸形，考慮到先天性遺傳性疾病，結(jié)合患者軀體畸形、聽力下降等特殊體征，經(jīng)染色體斷裂點檢查才最后確診，極大地影響臨床診斷與治療。國際范可尼研究中心總結(jié)了有關(guān)FA臨床診斷的主要及次要指征[5]。染色體斷裂檢測被譽(yù)為診斷“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。近年來基因檢測也已用于FA的診斷及分型，目前已發(fā)現(xiàn)16種已知致病基因（FANCA、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、M、N、O、P、Q），存在16種相應(yīng)的FA疾病類型[7]，F(xiàn)A患者臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性可能與患者不同的突變類型及攜帶的突變基因有關(guān)。本文患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能進(jìn)一步行突變基因檢查。目前FA的最好的治療方法為HCT及相關(guān)并發(fā)癥的對癥處理，基因治療等多種手段也正在研究中[8]。其中骨髓衰竭的治療首先HCT，不能進(jìn)行HCT的患者予雄激素及小劑量糖皮質(zhì)激素，本文患者由于經(jīng)濟(jì)等原因不能行HCT治療，予患者雄激素治療，目前無活動性出血及脫離輸血治療。此有研究FA突變基因攜帶的臨床表現(xiàn)和對治療的反應(yīng)可能存在一定的關(guān)系。

FA臨床表現(xiàn)多樣性，實驗室檢查特殊性，該病為遺傳性疾病，發(fā)病率較低，能夠早期發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)較輕微的以及單一可疑的臨床癥狀對FA的早期診斷非常重要，并盡快做相應(yīng)檢查以免漏診、誤診，等待典型的形體及智力發(fā)育異常、骨髓衰竭及腫瘤的三大主要癥狀俱全時多為晚期，報告本文及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，讓我們在臨床工作中，尤其兒科、血液科及腫瘤科醫(yī)生遇到表現(xiàn)為形體及智力發(fā)育障礙、外周血一系或多系異常、骨髓衰竭及增殖異常，急性髓系白血病、多臟器及多系統(tǒng)受累或有實體腫瘤時，一定首先想到FA的可能性。

參考文獻(xiàn)

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