格列吡嗪緩釋片的制備及工藝研究

周廣媛

摘 要：目的：實(shí)驗(yàn)人員對(duì)格列吡嗪緩釋片進(jìn)行了制備，并且對(duì)其釋藥因素進(jìn)行了詳細(xì)的研究。方法：將相應(yīng)的羥丙甲基纖維素當(dāng)做主要的骨架材料，并對(duì)格列吡嗪緩釋片進(jìn)行制備；試驗(yàn)人員使用正交設(shè)計(jì)法對(duì)制劑處方進(jìn)行了篩選；對(duì)HPMC的基本規(guī)格及其用量、稀釋劑類型等方面對(duì)釋藥所產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究，并在此環(huán)節(jié)對(duì)相關(guān)處方進(jìn)行了篩選。結(jié)果：該緩釋片所具有的體外釋藥行為滿足相關(guān)方程，而HPMC的具體用量、HPMC的規(guī)格等方面都會(huì)在某種程度上對(duì)藥物的釋放效果帶來一定的干擾，但是潤(rùn)濕劑所含有的濃度、壓片的壓力等方面沒有對(duì)釋藥的效果帶來影響。結(jié)論：試驗(yàn)人員利用HPMC當(dāng)做主要的骨架材料，并將其他材料作為輔助材料，能夠制備出格列吡嗪緩釋片。

關(guān)鍵詞：格列吡嗪；羥丙甲基纖維素；緩釋片；釋放度

由于格列吡嗪屬于口服降血糖藥，可以在某種程度上促使β細(xì)胞分泌出過多的胰島素，提高胰島素的組織能力；也可以刺激胰島α細(xì)胞對(duì)高血糖素起到抑制的作用，對(duì)肝糖原的分解情況進(jìn)行抑制，從而促使肌肉達(dá)到葡萄糖的消耗以及吸收的目的。在臨床中主要對(duì)非胰島素較輕的糖尿病患者適合，并且口服的用量在2.5～30mg的范圍左右。當(dāng)天劑量如果大于15mg的情況下，那么相關(guān)醫(yī)護(hù)人員需要多次給藥，這樣會(huì)在一定程度上不能給患者帶來方便，并且所產(chǎn)生的血藥濃度峰谷波動(dòng)情況比較大，極易出現(xiàn)毒副反應(yīng)的情況。鑒于此，某公司經(jīng)過不斷的努力，研制出了緩釋制劑。由于格列吡嗪緩釋片可以實(shí)現(xiàn)慢慢釋放的目的，致使患者體內(nèi)所產(chǎn)生的血藥濃度可以達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)期，并且所產(chǎn)生的效果較為長(zhǎng)久，每天僅僅口服一次，所得到的效果就會(huì)比普通制劑要明顯很多，沒有較大的副作用，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)較為適合。

1、材料與儀器

格列吡嗪（威海迪泰制藥有限公司），羥丙甲纖維素K4M、K15M、K100M（卡樂康公司），預(yù)膠化淀粉（安徽山河藥用輔料有限公司），PH101微晶纖維素（安徽山河藥用輔料有限公司），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司）。格列吡嗪對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100281-200602）；原研單位的格列吡嗪緩釋片（輝瑞制藥公司，規(guī)格：5mg，批號(hào)：B100062201301）。AUW120電子分析天平（日本島津），UV-2450紫外分光光度計(jì)（日本島津），ZRS-8G智能溶出實(shí)驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)）。HLSG220D濕法制粒機(jī)（北京航空工藝研究所），GZP-40沖高效旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京翰林精細(xì)科技有限公司）。

2、試驗(yàn)方法

2.1格列吡嗪緩釋片的制備

先將處方量的格列吡嗪與微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素混合均勻，用80%乙醇適量作潤(rùn)濕劑制軟材，18目篩制粒，于60℃干燥后加入硬脂酸鎂混勻，用16目篩整粒、壓片、包裝即得。

2.2釋放度的測(cè)定

波長(zhǎng)選擇對(duì)照品溶液制備：精密稱取干燥至恒重的格列吡嗪對(duì)照品適量，置100mL量瓶中，用無(wú)水乙醇溶解到刻度，精密量取5mL于100mL量瓶中，用0.25%十二烷基硫酸鈉的0.015moL·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度，作為對(duì)照品溶液。

2.3釋放度的檢測(cè)方法

取本品，按《中國(guó)藥典》第一法測(cè)定，以含0.25%十二烷基硫酸鈉的0.015moL-1鹽酸溶液500mL為溶出介質(zhì)，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為100r·min-1，依法操作，在4、8、12、16h時(shí)分別取溶液10mL，及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溫度為37℃±0.5℃的溶出介質(zhì)，用0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，按紫外-可見分光光度法于275nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，并計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。

2.4釋放度的檢測(cè)及溶出曲線的比較

實(shí)驗(yàn)人員依據(jù)最佳處方對(duì)三個(gè)批次中的緩釋片進(jìn)行了大量生產(chǎn)，并且依據(jù)相應(yīng)的釋放度來對(duì)2、4、6、8、12、14、16h所形成的累積釋放率進(jìn)行了測(cè)量，所得到的結(jié)果和相應(yīng)的溶出曲線進(jìn)行對(duì)比，依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，試劑中所具有的3批樣品中有著良好的藥物釋放性，而且和相應(yīng)的溶出曲線也處于相同的狀態(tài)。

依據(jù)相關(guān)檢測(cè)結(jié)論可以得知，試驗(yàn)人員通過對(duì)樣品進(jìn)行了完善，所得到的樣品和原來的樣品當(dāng)處于不同溶出介質(zhì)的狀態(tài)下，所形成的累積釋放率幾乎是相同的，并且較好的表面完善處方所制樣品能夠和進(jìn)口銷售的樣品質(zhì)量相媲美。

將優(yōu)化處方所制樣品090207與原研單位樣品分別在水、磷酸鹽緩沖液（pH5.0）、磷酸鹽緩沖液（pH6.8）3種不同的溶出介質(zhì)中進(jìn)行釋放度檢測(cè)并比較：

結(jié)果1：f2因子為95.3，大于50，兩者溶出曲線一致。

結(jié)果1：f2因子為90.9，大于50，兩者溶出曲線一致。

由檢測(cè)結(jié)果可以看出優(yōu)化處方所制樣品090207與原研單位樣品在不同的溶出介質(zhì)中的各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放百分率基本一致，再次說明優(yōu)化處方所制樣品與進(jìn)口市售樣品質(zhì)量一致。

2.5片劑含量的測(cè)定

試驗(yàn)人員提取格列吡嗪緩釋片一共20片，經(jīng)過精確量取以后就要研細(xì)工作，然后再進(jìn)行精密的稱量，將已經(jīng)研磨好的緩釋片放入到指定的容器中，添加一定數(shù)量的甲醇，利用超聲的原理將格列吡嗪進(jìn)行溶解，然后放入一旁靜置，直到冷卻以后加入適量的甲醇進(jìn)行稀釋，到達(dá)相應(yīng)的刻度以后，這時(shí)候?qū)嶒?yàn)人員就需要將其搖勻，并采取精密測(cè)量的方式提出5mL的清液，放入到制定的容器中。接著實(shí)驗(yàn)人員再使用甲醇將其稀釋到相應(yīng)的刻度上，不斷的將其搖勻。通過相關(guān)設(shè)備在波長(zhǎng)為274nm的情況下對(duì)其溶液的吸光度進(jìn)行測(cè)量，并依據(jù)C21H27N5O4S所具有的吸收值來對(duì)237進(jìn)行詳細(xì)的預(yù)算，就可以得到。

2.6穩(wěn)定性試驗(yàn)

通過加速試驗(yàn)依法考察其外觀形狀、含量、溶出度的變化情況，以確定制劑的穩(wěn)定性。將本品按上市藥品包裝（鋁塑），在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，在0、1、2、3月末分別取樣，結(jié)果見表1。

3、討論

相關(guān)人員在對(duì)處方進(jìn)行篩選的過程中，各種類型的稀釋劑以及粘合劑中所含有的溶出度沒有較大的影響，而骨架材料的規(guī)格以及用量情況會(huì)對(duì)溶出度產(chǎn)生較大的影響，在本文用所使用的制劑主要是將HPMC當(dāng)做相應(yīng)的緩釋片，所產(chǎn)生的釋放滿足有關(guān)方程，釋藥形式屬于擴(kuò)散釋放。實(shí)驗(yàn)人員將處方中的格列吡嗪緩釋片當(dāng)做穩(wěn)定因素進(jìn)行認(rèn)真觀察以后，所得到的結(jié)果較為穩(wěn)定，和市場(chǎng)銷售中進(jìn)口緩釋片體釋藥所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比可知，二者在體外釋放的情況沒有明顯的區(qū)別，較好的表明自制緩釋片和國(guó)外進(jìn)口的緩釋片所含有的質(zhì)量基本相同，并且緩釋的效果并不比進(jìn)口緩釋片的作用低。

參考文獻(xiàn)：

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