非酒精性脂肪性肝病生化特點及其與相關疾病的關系

丁玉平， 張 文， 夏時海， 呂成嬌， 楊 梅， 畢 珣， 李 海

中國人民武裝警察部隊后勤學院附屬醫(yī)院 1.肝膽胰脾科； 2.體檢中心，天津 300162

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝性疾病，在西方國家25%～30%的人群患有NAFLD[1]。NAFLD 與肥胖、脂代謝紊亂、2 型糖尿病等代謝綜合征相關，被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)形式，近年來研究提示，胰島素是代謝綜合征與NAFLD共同的病理基礎[2]。NAFLD不僅與肥胖以及脂質(zhì)代謝紊亂的代謝綜合征關系密切，越來越多證據(jù)提示NAFLD 是一種涉及多種器官調(diào)控的多系統(tǒng)性疾病[3]。然而在國內(nèi)尚缺少NAFLD疾病程度與高血壓、心肌缺血、腎臟損傷、膽系疾病、甲狀腺結節(jié)等疾病關系的研究。本文旨在健康體檢人群中，探討NAFLD的不同疾病程度與糖脂代謝特點，以及NAFLD疾病程度與其他系統(tǒng)性疾病的關系，為NAFLD疾病的預防、干預提供客觀證據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象及一般資料回顧性分析2016年4月4日至2016年9月13日武警后勤學院附屬醫(yī)院體檢中心健康體檢者7 843名(男4 894名,女2 949名)，以肝臟彩超診斷脂肪肝為標準(排除HBV感染者、HCV感染者、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、AST/ALT>1倍且肝酶異常者)診斷為NAFLD患者2 088例，男1 554例，女534例。按彩超診斷標準，分為輕度脂肪肝(1 549例)、中度脂肪肝(517例)、重度脂肪肝(22例)三組。NAFLD診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]。調(diào)查包括一般情況、性別、年齡、既往病史、煙酒嗜好及近半年來的服藥情況等。專人測量人體學指標：包括身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、心電圖(T波低平，ST段壓低，T波倒置定義為心肌缺血)。行血常規(guī)檢測外周血單核細胞數(shù)、尿常規(guī)檢測尿蛋白與尿微量蛋白情況(尿微量蛋白>0.15 mg/L定義為異常)。

1.2生化指標所有患者清晨空腹后采肘靜脈血，集中測定空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿酸、尿素氮、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、堿性磷酸酶、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶等水平。

1.3超聲檢查使用高分辨彩超，固定由2名副高以上職稱影像學醫(yī)師操作。脂肪肝超聲診斷:具備以下2項及以上者可診斷為脂肪肝:(1)肝臟近場回聲增強，遠場回聲減弱；(2)肝臟實質(zhì)回聲致密，強于腎臟實質(zhì);(3)肝內(nèi)血管和膽管結構顯示不清。根據(jù)脂肪肝綜合積分簡易分度法[5]將脂肪肝分為輕、中、重三度。對部分NAFLD患者同時行甲狀腺彩超檢查。

2 結果

2.1一般資料本研究在體檢人群中NAFLD患病率為26.62%(2 088/7 843)，男性患病率31.75%(1 554/4 894)，女性患病率18.11%(534/2 949)，其中輕度1 549例，中度517例，重度22例。NAFLD年齡(47.22±13.07)歲，NAFLD輕、中、重三組年齡差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NAFLD患者中，男性占74.4%(1 554/2 088)，隨著NAFLD疾病程度的增加，男性所占比例有下降趨勢(P<0.001)。2 024例NAFLD 患者BMI為(27.00±3.36)kg/m2，NAFLD輕、中、重三組BMI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，NAFLD疾病等級與BMI呈正相關(R=0.251，P<0.001)(見表1)。

2.2生化指標對比生化指標中，尿酸(P=0.000)、空腹血糖(P=0.000)、總膽固醇水平(P=0.013)、甘油三酯(P=0.000)、低密度脂蛋白(P=0.047)、低/高密度脂蛋白比值(P=0.000)、高密度脂蛋白(P=0.027)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(P=0.000)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(P=0.000)、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(P=0.001)在NAFLD患者輕、中、重三組中差異有統(tǒng)計學意義。肌酐、尿素氮、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、堿性磷酸酶水平在NAFLD輕、中、重三組中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在所有生化指標中，空腹血糖(P=0.018)、甘油三酯(P=0.025)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(P=0.001)、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(P=0.038)，重度與中度NAFLD比較，差異有統(tǒng)計學意義；輕度與中度NAFLD相比，空腹血糖(P=0.000)、甘油三酯(P=0.000)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(P=0.000)、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(P=0.009)差異有統(tǒng)計學意義。NAFLD的嚴重程度與尿酸(R=0.165，P=0.000)、血糖(R=0.117，P=0.000)、總膽固醇(R=0.054，P=0.015)、甘油三酯(R=0.070，P=0.002)、低/高密度脂蛋白比值(R=0.085，P=0.000)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(R=0.251，P=0.000)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(R=0.168，P=0.000)、堿性磷酸酶(R=0.079，P=0.008)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(R=0.098，P=0.000)、BMI(R=0.25,P=0.000)呈正相關(見表3)。

表1 NAFLD患者基本臨床資料Tab 1 The basic clinical data of NAFLD patients

表2 NAFLD患者不同疾病程度生化指標比較Tab 2 Comparison of biochemical parameters of NAFLD patients with different degrees of diseases

表3 NAFLD疾病程度與生化指標及BMI指數(shù)相關性Tab 3 Correlation of disease degrees with biochemical indexes and BMI in patients with NAFLD

2.3NAFLD與其他相關疾病關系

2.3.1 腎?。涸谟绊懩I病相關的指標中，所有NAFLD患者(2 088例)進行血清肌酐和尿素氮檢測，2 051例患者進行尿微量白蛋白與尿蛋白檢測。肌酐<53 μmol/L或>97 μmol/L為肌酐異常，尿素氮>8.3 mmol/L為異常，尿蛋白陽性為異常，尿微量白蛋白≥0.15 g/L為異常。肌酐在NAFLD患者中異常率為3.7%(78/2 088)，在NAFLD輕、中、重三組中的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.457)，但隨NAFLD疾病程度增加，其具有增加趨勢。尿素氮在NAFLD患者中升高比率為1.2%(25/2 088)，在NAFLD輕、中、重三組患者中的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.328)。尿蛋白在NAFLD患者中陽性率為1.5%(31/2 051)，在NAFLD輕、中、重三組患者中的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.033)，但總體陽性率較低。NAFLD患者中尿微量白蛋白的陽性率為6.4%(132/2 051)，在輕、中、重三組患者中陽性率分別為5.6%(86/1 525)、8.5%(43/504)、13.6(3/22)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.039)，尿微量白蛋白隨NAFLD疾病程度增加，其異常的比率增加(見表4)。

2.3.2 膽系疾病：NAFLD患者中現(xiàn)癥膽囊炎的總體患病率為1.0%(21/2 088)，輕、中、重NAFLD三組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.153)；膽囊息肉患病率為7.5%(156/2 088)，輕、中、重三組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，但無隨NAFLD嚴重程度增加趨勢。2 088例NAFLD患者中有43例膽囊切除，膽囊切除率輕、中、重三組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.629)?；加心懩一蚰懝芙Y石的患者比率為6.9%(144/2 088)，但在輕、中、重三組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.883)(見表4)。

2.3.3 心血管疾?。盒行碾妶D檢查的脂肪肝患者共計2 021例，其中有心肌缺血表現(xiàn)者13.2%(266/2 021)。在輕、中、重NAFLD患者中的發(fā)病率分別為12.1%(182/1 506)，15.8%(78/493)，27.3%(6/22)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.023)，隨著NAFLD疾病程度的加重，心肌缺血的發(fā)病率有升高趨勢。在高血壓方面，收縮壓≥140 mmHg,或舒張壓≥90 mmHg定義為高血壓，行血壓檢查的NAFLD患者共2 014例，高血壓比率為32.5%(655/2 014)，高血壓在輕、中、重NAFLD患者中的發(fā)病率分別為30.3%(452/1 490)，38.2%(192/502)，50.0%(11/22)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，隨著NAFLD疾病程度的增加，高血壓的發(fā)病率有增加趨勢(見表4)。

2.3.4 甲狀腺結節(jié)：NAFLD患者中，甲狀腺結節(jié)的發(fā)病率為38.5%(624/1620),在輕、中、重NAFLD疾病中差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.025)，但隨NAFLD疾病程度增加，無增加趨勢(見表4)。

表4 不同程度NAFLD與其他疾病相關指標的比較Tab 4 Comparison of relevant indicators in different degrees of NAFLD and other diseases 比例/%

3 討論

在本研究中發(fā)現(xiàn)，NAFLD的患病率為26.62%，與國內(nèi)報道20%～30%基本一致，男性高于女性(31.75%vs18.11%)，與日本NAFLD男性32%的患病率和女性17%患病率的研究結果相近[6]。我們發(fā)現(xiàn)NAFLD患者以中老年肥胖男性為主，這與周衛(wèi)東等[7]在202例NAFLD中的研究，年齡(47.72±4.22)歲，BMI為(26.70±2.58)kg/m2類似。NAFLD與肥胖密切相關,肥胖人群發(fā)生NAFLD的概率是一般人群的4.6倍，且BMI的分布與NAFLD發(fā)病率呈直線正相關，發(fā)病率隨BMI增加而升高[8]，隨著BMI增加，NAFLD脂變程度也在增加，這也說明隨著肥胖程度的增加，NAFLD脂變程度也在增加。

肥胖易患NAFLD的機制可能與甘油三脂(TG)易于合成并沉積在肝臟形成NAFLD，以及胰島素抵抗(IR)與高胰島素血癥患者肝臟中的游離脂肪酸增加，影響脂質(zhì)代謝有關系，NAFLD與IR關系密切[9]。肥胖患者體質(zhì)量增加可以使肝內(nèi)脂肪組織增加，肝內(nèi)脂肪酸通過低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運不能有效氧化導致其在肝內(nèi)蓄積是脂肪肝加重的病理生理基礎。本研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖、甘油三酯水平隨著NAFLD疾病嚴重程度的增加而增加，這提示糖脂代謝紊亂不但參與NAFLD的形成，還可以促進NAFLD的等級進展，其機制可能是甘油三酯在肝內(nèi)不斷聚集，加重NAFLD脂變程度，而血糖參與NAFLD的等級進展，可能與胰島素抵抗及高胰島素血癥有關[10]。谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶是反映肝臟炎癥與毛細膽管梗阻的肝臟酶學標志物，隨著脂肪肝脂變等級的增加，發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶水平增加，提示隨著NAFLD疾病程度的增加，肝細胞水腫、壞死，膽管上皮損傷的可能性增大，即NAFLD脂變程度越大，肝臟損傷越重。

NAFLD不但參與肝臟損傷，增加2型糖尿病的發(fā)病風險，本研究還提示，隨著NAFLD疾病程度的增加，NAFLD罹患心肌缺血、高血壓、腎病的概率增加，NAFLD可能是多系統(tǒng)性疾病。NAFLD患者隨疾病程度升高增加心肌缺血的發(fā)病比率，這可能與NAFLD增加冠狀動脈粥樣硬化的程度有關。最近有一項來自MOON等[11]755例健康人群的連續(xù)性隨訪研究，報道NAFLD與心血管炎癥具有較強獨立相關性(可能與影響血小板脆性相關),另有研究提示，NAFLD獨立于代謝綜合征(MS)，在年輕男性患者，導致血管內(nèi)皮功能異常，加重脂質(zhì)沉積血管動脈粥樣硬化的形成，引起冠脈供血不足及血壓升高[12]。慢性腎臟病被定義為腎臟結構或功能異常，主要是腎小球濾過率降低和(或)尿蛋白排泄率增加。國外研究提示，NAFLD可以獨立增加慢性腎臟發(fā)病的風險，在累積繼發(fā)慢性腎病的概率方面，NAFLD患者遠遠高于非NAFLD患者[13-14]。NAFLD與慢性腎病的相關性可能與代謝綜合征、腎素-緊張素激活、氧化應激、炎性因子的參與有關系。腎臟疾病在NAFLD患者中的發(fā)病率為20%～55%，高于非NAFLD人群的5%～35%[15]。隨NAFLD疾病程度的增加，肌酐異常比率有增加趨勢，而尿素氮、尿蛋白在NAFLD患者中異常的比率較低，其變化趨勢不明顯，但隨著NAFLD疾病程度進展，尿微量白蛋白陽性率增加，這可能提示，隨著NAFLD脂變進展，可能存在腎臟的早期損傷[16]。

膽石癥以膽囊、膽管的膽固醇結石為主，有觀點認為NAFLD和膽石癥是代謝綜合征(MS)累及肝膽系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，二者均與IR、肥胖、糖尿病、高脂血癥等密切相關，且通常合并存在[17]。我們發(fā)現(xiàn)，膽囊息肉在NAFLD中有較小的發(fā)病率，但與NAFLD疾病等級變化關系不明顯，未發(fā)現(xiàn)膽石癥(現(xiàn)癥)的發(fā)病率與NAFLD脂變程度有明顯關系；NAFLD患者甲狀腺結節(jié)的患病率為38.52%，略高于我院正常體檢人群(32.41%)，NAFLD的疾病程度是否與甲狀腺結節(jié)有一定關聯(lián)，還有待于進一步研究。

總之，在該項NAFLD研究中，我們發(fā)現(xiàn)NAFLD疾病程度增加，可以加重糖脂代謝紊亂，加重肝臟炎癥損傷，同時可增加NAFLD患者伴發(fā)腎臟損傷、高血壓、心肌缺血的概率。鑒于BMI與NAFLD的伴發(fā)疾病密切相關，減重(BMI降低)對NAFLD患者的預后具有重要意義[18]。