ROBINS-I：評估非隨機干預(yù)性研究偏倚風(fēng)險的新工具

王浩，唐曉宇，王和平，吳昊森，周奇，王子君，肖淑君，劉練，王東珂，楊楠，王琪，王小琴

隨機對照試驗（RCT）被公認(rèn)為評價醫(yī)療干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)[1,2]。但在研究罕見病、慢性疾病及涉及倫理學(xué)或長期療效觀察等問題上，隨機對照試驗的可行性較低，而隊列研究、病例對照研究等非隨機對照研究（NRSI）更易達(dá)到研究目標(biāo)，并且也是評估干預(yù)療效的重要方法[3-6]。且一些學(xué)者在對RCT和觀察性研究進(jìn)行對比后，認(rèn)為一個大樣本的試驗設(shè)計完善的非隨機研究比一個小樣本的設(shè)計不佳的RCT更加可取[7,8]。目前，許多評價觀察性研究方法學(xué)質(zhì)量的工具已被系統(tǒng)評價采用[9,10]，而Newcastle-Ottawa[11]和Downs-Black[12]工具是其中應(yīng)用最廣泛的兩種。雖然兩者都具有完善的方法學(xué)的條目清單，但是每一個條目同時涉及內(nèi)部有效性和外部有效性，并且缺乏綜合性的手冊。

英國布里斯托爾大學(xué)（University of Bristol）社會醫(yī)學(xué)部在推出評估系統(tǒng)評價偏倚風(fēng)險—ROBIS工具后[13]，于2016年又制定了一種全新的非隨機干預(yù)研究評價工具—ROBINS-I（Risk Of Bias In Non-randomised Studies-of Interventions）工具[14]，其針對偏倚風(fēng)險的考慮參照隨機對照試驗的Cochrane偏倚風(fēng)險工具[15]，診斷準(zhǔn)確性研究的QUADAS-2工具[16]以及系統(tǒng)評價的ROBIS工具[17,18]，通過更加規(guī)范的手冊評價多個偏倚領(lǐng)域以判斷研究的總風(fēng)險。而本文旨在介紹和解讀ROBINS-I工具，幫助國內(nèi)系統(tǒng)評價制作者理解和應(yīng)用該工具，以更好地判斷非隨機對照研究偏倚風(fēng)險。

1 ROBINS-I工具的制定過程

ROBINS-I工具的制定歷經(jīng)三年，分以下五個階段。①收集信息：在項目啟動會議上調(diào)查Cochrane評價小組，收集評價非隨機對照干預(yù)研究偏倚風(fēng)險方法的信息。②確定領(lǐng)域和問題：確定相關(guān)的偏倚領(lǐng)域及建立各偏倚領(lǐng)域的工作組。參照之前QUADAS-2工具形成的過程，通過回答標(biāo)志性問題以幫助評價者判斷各領(lǐng)域的偏倚，由各工作組具體考慮如何制定標(biāo)志性問題及如何通過這些標(biāo)志性問題的回答判斷偏倚風(fēng)險。③共識會議：所有制定者召開面對面會議，討論并確定各領(lǐng)域偏倚的標(biāo)志性問題，對工具的主要特征達(dá)成一致。④預(yù)試驗：工具的初始版本在工作組內(nèi)進(jìn)行預(yù)試驗，基于預(yù)試驗的結(jié)果進(jìn)行修訂，形成ROBINS-I工具的1.0.0版[19]。⑤進(jìn)一步完善：召開研討會解釋此工具，組建一個小組運用工具評價6篇非隨機對照研究，基于此次會議及隨后使用的反饋進(jìn)行修改，最終形成新的2.0版本[20]。

2 ROBINS-I工具評價步驟和解讀

針對單個研究使用該工具進(jìn)行評價包括六個步驟，為使讀者更好地理解和使用該工具，以中國循證兒科雜志期刊于2013年發(fā)表的《經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運地高辛治療胎兒心力衰竭的非隨機對照研究》 （以下簡稱“地高辛研究”）[21]為例，采用 ROBINS-I工具對其偏倚風(fēng)險進(jìn)行評價。

2.1 指定目標(biāo)隨機試驗假定一個采用隨機方法的目標(biāo)試驗，受試者相同，不存在偏倚風(fēng)險，無需考慮試驗可行性和倫理因素。根據(jù)目標(biāo)試驗與所評價研究結(jié)果的系統(tǒng)性差異定位偏倚。目標(biāo)試驗見表1。選擇評價結(jié)果的類型分兩種：①意向性分析的結(jié)果：干預(yù)措施由分配確定，無論最終是否接受該組的治療措施或依從性如何，在分析時仍作為該組分配干預(yù)的結(jié)果。②符合方案集分析的結(jié)果：只納入完全按照方案完成試驗全過程受試者的分析結(jié)果[22]。后者相比前者需要考慮干預(yù)的依從性和“干擾”（指除意向干預(yù)外的干預(yù)）引起的誤差。地高辛研究將對照組轉(zhuǎn)組的受試者的結(jié)果納入實驗干預(yù)組分析，退出和失訪病例未行分析，因此研究結(jié)果屬于符合方案分析的結(jié)果。

表1 假定的目標(biāo)試驗

2.2 指定待評價結(jié)果和結(jié)局指定需要評價偏倚風(fēng)險的結(jié)局指標(biāo)，選擇可以標(biāo)化的結(jié)果進(jìn)行評價。地高辛研究以妊娠結(jié)局、患胎的心律轉(zhuǎn)復(fù)情況、分娩情況、出生后心律及心功能和生長發(fā)育情況等作為結(jié)局指標(biāo)，以心血管整體評分（CVPS）及心室作功指數(shù)胎齡、產(chǎn)時Apgar評分、超聲心動圖評價等作為標(biāo)化結(jié)果。

2.3 初步考慮混雜因素和干擾通過評價人員的專業(yè)知識和初步的文獻(xiàn)瀏覽，識別出重要混雜域和干擾（表2～3）?；祀s域是指受試者接受何種干預(yù)的預(yù)測因素，干擾是指與接受的干預(yù)措施以及結(jié)果的預(yù)測因素均相關(guān)的額外干預(yù)，兩者均可引起偏倚。經(jīng)判斷，地高辛研究[21]存在一項重要“混雜域”，即“心功能情況”，其可能影響孕婦選擇是否服用地高辛治療。地高辛研究除進(jìn)行地高辛干預(yù)外，未采用其他干預(yù)，因此不存在重要“干擾”。

2.4 回答標(biāo)志性問題ROBINS-I工具將偏倚分為7個領(lǐng)域：①混雜偏倚；②選擇受試者偏倚；③干預(yù)分類偏倚；④意向干預(yù)偏離偏倚；⑤丟失數(shù)據(jù)偏倚；⑥結(jié)局測量偏倚；⑦選擇性報告偏倚。以干預(yù)狀態(tài)將7個偏倚領(lǐng)域劃分成3部分。即：干預(yù)前、干預(yù)時和干預(yù)后。非隨機對照干預(yù)研究主要在前3個偏倚風(fēng)險評估中區(qū)別于隨機對照試驗，主要是隨機化方面的差異。其他4個偏倚領(lǐng)域與隨機試驗的偏倚風(fēng)險評估有許多重疊（表4）。

表2 重要混雜域（以“地高辛研究” [21] 為例）

表3 重要干擾（以“地高辛研究” [21]為例）

表4 ROBINS-I工具包含的偏倚領(lǐng)域

此階段需要針對7個偏倚領(lǐng)域的33個標(biāo)志性問題，按順序作出：是（Y）、可能是（PY）、否（N）、可能否（PN）、無信息（NI）的回答，通過回答標(biāo)志性問題，判斷偏倚風(fēng)險。具體標(biāo)志性問題，問題選擇以及地高辛研究針對問題的回答（表5）。

2.5 判斷各領(lǐng)域偏倚風(fēng)險根據(jù)7個偏倚領(lǐng)域的標(biāo)志性問題的回答，判斷偏倚風(fēng)險。如果回答每個偏倚領(lǐng)域標(biāo)志性問題后無任何潛在性的偏倚，該研究可評為低偏倚風(fēng)險。一旦潛在性偏倚存在時，評價者必須依據(jù)表6判斷偏倚風(fēng)險的程度，判斷結(jié)果分5個級別：低偏倚風(fēng)險、中等偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、極高偏倚風(fēng)險、無信息，每個級別含義見表6。并對存在的偏倚判斷偏倚方向（利于實驗組或?qū)φ战M）。

通過對標(biāo)志性問題的回答，判斷出在“混雜偏倚”領(lǐng)域，地高辛研究因為存在“心功能狀態(tài)”這一重要混雜域，部分對照組可能因心功能惡化，轉(zhuǎn)為地高辛組，引起基線混雜和時變混雜，而作者未采用恰當(dāng)分析方法處理，該領(lǐng)域存在極高偏倚風(fēng)險。對轉(zhuǎn)組的受試者作為地高辛組進(jìn)行分析，治療時間減少，此偏倚有利于對照組?！斑x擇受試者偏倚”和“干預(yù)分類偏倚”領(lǐng)域為低風(fēng)險?！耙庀蚋深A(yù)偏離”領(lǐng)域，地高辛研究為符合方案集分析結(jié)果，干預(yù)實施良好，未出現(xiàn)偏離?！皝G失數(shù)據(jù)偏倚”和“結(jié)果測量偏倚”領(lǐng)域偏倚風(fēng)險較低。對于“選擇性報告偏倚”領(lǐng)域，雖無選擇性報告的指征，但缺乏預(yù)先的注冊信息或數(shù)據(jù)分析計劃等證據(jù)支持，因此為中等偏倚風(fēng)險，此偏倚的方向的判斷缺乏信息支持。

2.6 判斷研究整體偏倚風(fēng)險根據(jù)各偏倚領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險程度，確定研究的偏倚風(fēng)險，分5個級別：低偏倚風(fēng)險、中等偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、極高偏倚風(fēng)險、無信息。地高辛研究各有一個領(lǐng)域為極高和中等偏倚風(fēng)險，因此研究整體的偏倚風(fēng)險為極高。判斷依據(jù)和各級別代表含義（表7）。

3 討論

本文選取的非隨機對照試驗，偏倚風(fēng)險為極高，主要存在混雜因素的影響并且未合理分析，此外還未注冊和計劃書等信息。應(yīng)注意的是，其存在的混雜偏倚有利于對照組，而研究結(jié)果有利于地高辛組，反而進(jìn)一步提高了結(jié)果可信度，在用此工具評價系統(tǒng)評價納入的NRSI，應(yīng)結(jié)合具體研究問題分析。本文僅評估一篇非隨機同期對照試驗，需進(jìn)一步探討評估自身前后對照研究、歷史對照研究等。

ROBINS-I工具的研發(fā)主要是解決系統(tǒng)評價中非隨機干預(yù)研究偏倚風(fēng)險的評估問題；更廣泛潛在的用途是資助申請的評價和期刊稿件的同行評審；此外，當(dāng)設(shè)計原始研究去評估一種干預(yù)效果時，可指導(dǎo)研究者如何去考慮該問題。它與以往評價非隨機干預(yù)研究的工具所不同的特點：①該工具基于7個偏倚領(lǐng)域的風(fēng)險程度判斷總的風(fēng)險，而每一個偏倚領(lǐng)域風(fēng)險則是通過回答標(biāo)志性問題判斷的。工

具針對非隨機干預(yù)研究的“偏倚風(fēng)險”，將非隨機干預(yù)研究設(shè)計、制作和結(jié)果解釋中可能出現(xiàn)的偏倚以標(biāo)志性問題一一提出，相較于以往“方法學(xué)質(zhì)量”這一概念更為詳細(xì)具體，并且最終的結(jié)果是以總偏倚風(fēng)險相關(guān)性的“低”、“中等”、“高”、“極高”、“無信息”來表示，相比較工具以條目的答案數(shù)量或通過最終分值來表示的方法學(xué)質(zhì)量更加明確。②該工具的形成約3年，收集、遴選和專家共識最能反映非隨機干預(yù)研究中偏倚風(fēng)險的標(biāo)志性問題，于2014年9月Cochrane學(xué)術(shù)年會發(fā)布初始的1.0.0版，此后進(jìn)行過多次的預(yù)試驗及培訓(xùn)，基于預(yù)試驗、培訓(xùn)和用戶的反饋對該工具進(jìn)行重大修訂形成目前的2.0版本。③該工具相對于之前，適用范圍更廣。ROBINS-I工具不僅用于觀察性的非隨機干預(yù)研究，還用于實驗性的非隨機干預(yù)研究，如：非隨機同期對照試驗、自身前后對照研究、歷史對照研究等。④評價非隨機干預(yù)研究時先假設(shè)為隨機對照試驗，因而其低風(fēng)險偏倚就和高質(zhì)量的隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險對應(yīng)起來，使非隨機干預(yù)研究使用GRADE[23-25]證據(jù)分級時，不是因為隨機化缺乏而降級[26,27]，而是因為隨機化不好才降級。當(dāng)非隨機干預(yù)研究和隨機對照試驗有相似偏倚時，兩種類型的研究可以合并，使得GRADE從只能對相同類型研究的證據(jù)體分級轉(zhuǎn)向不同類型研究的證據(jù)體分級。

表5 判斷各個領(lǐng)域偏倚需要回答的標(biāo)志性問題

表6 ROBINS-I工具中偏倚領(lǐng)域的解讀和總偏倚風(fēng)險的判斷

工具的局限性：①該工具注重具體的偏倚判斷，并沒有處理結(jié)果不準(zhǔn)確性問題，如：統(tǒng)計分析位考慮到群集或參與者的匹配問題。②使用工具評價時，每個領(lǐng)域需回答3～7個標(biāo)志性問題（表5），得出每個偏倚領(lǐng)域風(fēng)險程度時還需對7個領(lǐng)域進(jìn)行總體判斷，使得工具操作過于復(fù)雜和耗時。③雖然該工具在1.0.0版本的基礎(chǔ)上進(jìn)行了重大修訂，但其信度、效度和實用性及其推廣情況仍有待時間的檢驗。

表7 ROBINS-I工具中偏倚領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險的判斷