心房鈉尿肽與急性頸部脊髓損傷后低鈉血癥的相關性＊

尚明富，馮 飛，祁 健

低鈉血癥（hyponatremia，HN）是急性頸部脊髓損傷后常見的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達45%～77.8%［1，2］，其危害性較大，如能及時治療，可提高急性頸部脊髓損傷（acute cervical spinal cord injury，ASCI）患者的生存率［1，3，4］。 但是目前關于 ASCI 后HN的發(fā)生機制尚沒有一個完善的理論能夠解釋，一般認為屬于中樞性HN范疇。主要有兩種仍存在較大爭議的理論包括抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antiduretic hormone，SIADH）［5，6］和腦耗鹽綜合征（cerebral salt wasting syndrome，CSWS）［7］。

這兩種理論對HN的治療原則完全相反，SIADH的治療原則是限水為主，而CSWS的治療原則是積極補充血容量的容量替代療法。因此，不適當?shù)脑\斷、治療，不但不能及時地糾正HN，反而會加重神經(jīng)系統(tǒng)的進一步損傷，甚至會使已恢復的神經(jīng)功能再次喪失。因此，早期、快速、正確的找出ASCI患者HN發(fā)生的原因有助于及時、正確的處理與治療，對改善預后亦有很大幫助。據(jù)報道ASCI患者血漿心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）水平明顯增高［8］。

近年來各種心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、休克及膿毒癥等疾病中ANP分泌變化的研究日趨增多，研究發(fā)現(xiàn)ANP與上述疾病的嚴重程度及預后有明顯相關性。臨床觀察ASCI患者特別是損傷平面較高，損傷程度較重者，常伴有肺部或者泌尿系的感染、中樞性體溫升高、低蛋白血癥、甚至合并創(chuàng)傷性休克等，常導致患者心肺功能不全，同時多數(shù)患者血漿中ANP濃度顯著增高，血鈉水平明顯降低，24 h尿鈉總量及24 h尿量增多。

筆者通過觀察HN患者臨床表現(xiàn)、檢測血電解質(zhì)、血漿 ANP、AVP、ALD，24 h 尿量、24 h 尿鈉總量及其影響因素，來研究ASCI并發(fā)HN的相關因素，就HN患者血漿ANP水平與血鈉、24 h尿鈉及24 h尿量進行相關性分析，以初步探討ANP與HN的關系，及ANP在HN發(fā)生過程中的可能的作用機制，為臨床上預防、診斷和治療HN提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 試驗組受試者主要為2006年6月—2008年3月期間，筆者所在醫(yī)院脊髓修復科收治的急性頸部脊髓損傷（ASCI）患者，共35例；患者入院后均行X、CT、MRI檢查，損傷部位：C4及C4以上7例，C512例，C6 11例 C7 5例。癱瘓程度按Frankel分級A級9例，B～D級26例。對照組18例（C組），為無急性頸部脊髓損傷及急性創(chuàng)傷患者，主要為同期住院的頸椎病、腰椎間盤突出癥、骨性關節(jié)病的患者。兩組年齡均數(shù)t檢驗及性別構成的χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義。試驗組及對照組均排除心、肺、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，及長期限鹽、嚴重嘔吐和消耗性疾病。

1.2 方 法

1.2.1 血生化 頸部脊髓損傷 （簡稱頸髓損傷）組入院后查血漿Na+1次/2 d，對照組常規(guī)檢查。連續(xù)兩次出現(xiàn)血鈉低于135 mmol/L認為出現(xiàn)HN。

1.2.2 尿生化及尿量 頸髓損傷組入院后常規(guī)記錄24 h尿量及液體入量，在傷后8～20 d期間或估計HN達到最高峰時，留置1次24 h尿標本，檢測24 h尿Na+總排出量、尿量。對照組入院后連續(xù)3 d檢測24 h尿量，取其平均值，留置1次24 h尿標本，檢測24 h尿Na+總排出量。

1.2.3 ANP、醛固酮（ALD）、抗利尿激素（AVP）檢測兩組在入院后8～20 d期間，分別取清晨（7～8 am）臥位靜脈血6 ml，注入各自的乙二胺四乙酸（EDTA）、胰肽酶的試管中，低溫離心，取上清液，提取完畢，放入-20℃冰箱保存。用放免法（RIA）檢測各指標中ANP、ALD、AVP的濃度。心鈉素、醛固酮藥盒由北京北方生物技術研究所提供，AVP RIA試劑盒由美 Diagnostic Systems Laboratories Inc.提供，測定方法按說明進行。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計學處理 統(tǒng)計學分析均采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行分析和處理。所得數(shù)據(jù)計量資料以均數(shù)±標準差表示（），分析前進行正態(tài)檢驗和方差齊性檢驗，組間差異的比較采用t檢驗。對血漿中ANP濃度與血鈉濃度、24 h尿鈉、24 h尿量進行直線相關性分析，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

該試驗組Frankel分級A級7例患者出現(xiàn)HN，平均血鈉（120.5±6.02） mmol/L，最低達到 105 mmol/L。Frankel分級B～D級7例傷后出現(xiàn)HN。將頸髓損傷組按是否出現(xiàn)HN分為低鈉血癥組 （A組），14例；開始出現(xiàn) HN的時間為（5.6±1.4）d；其中男 9例，女 5 例；年齡（24～48）歲，平均（36.6±8.3）歲。 非低鈉血癥組（B組），21例；其中男13例，女8例；年齡 20～47 歲，平均（37.8±9.6）歲。 對照組（C 組），18例。

2.1 頸髓損傷程度與HN的關系 HN的發(fā)生率與頸髓的損傷程度有關，頸髓損傷越重，HN的發(fā)生率越高。見表1。

表1 頸髓損傷程度與HN的關系

2.2 頸髓損傷平面與HN的關系 HN的發(fā)生率與頸髓損傷平面有關，頸髓損傷平面越高，HN的發(fā)生率越高。見表2。

表2 頸髓損傷平面與HN的關系

2.3 肺部感染情況與HN的關系 HN的發(fā)生率與肺部感染有關，肺部感染可能是HN發(fā)生的危險因素。見表3。

表3 肺部感染情況與HN的關系

2.4 ANP、ALD、AVP 的血漿濃度 A組患者ANP的濃度高于B組、C組血漿ANP的濃度，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），B組、C組血漿ANP的濃度差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組患者ALD的濃度低于B組、C組血漿ALD的濃度，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），B組、C組血漿ALD的濃度差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組患者AVP的濃度高于B組、C組血漿AVP的濃度，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B 組、C 組血漿 AVP 的濃度差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 ANP、ALD、AVP 的血漿濃度（）

表4 ANP、ALD、AVP 的血漿濃度（）

注：與 A 組比較，＊P＜0.05。

組別 ANP（ng/L） ALD（pg/ml） AVP（pg/ml）A 組 347.96±68.72 75.14±67.7 3.64±0.37 B 組 136.29±9.63＊ 169.65±84.47＊ 1.98±0.21＊C 組 135.17±6.02＊ 174.71±78.63＊ 1.43±0.31＊

2.5 24 h尿鈉總量、24 h尿量及血鈉濃度 A組患者24 h尿鈉總量明顯增加，與B組、C組的差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），B組與C組的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組患者24 h尿量明顯增加，與B組、C組的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組與C組的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組患者血漿鈉濃度低于正常范圍，與B組、C組的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B 組與 C 組的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表5。

2.6 血漿ANP濃度與血鈉的相關性分析 A組經(jīng)直線相關分析，P＜0.05，說明血漿ANP與血漿Na+呈顯著負相關性 （r=-0.84）；B、C組經(jīng)直線相關分析，P＞0.05，兩者無相關性。見表6。

表5 24 h尿鈉總量、24 h尿量及血鈉濃度（）

表5 24 h尿鈉總量、24 h尿量及血鈉濃度（）

注：與 A 組比較，＊P＜0.05。

組別 24 h尿鈉（mmol/d） 24 h尿量（ml/d） 血Na+濃度（mmol/L）A 組 482.7±165.4 4081±856 120.6±5.32 B 組 243.6±78.9＊ 1892±823＊ 139.13±2.47＊C 組 213.7±95.2＊ 1905±723＊ 142.7±4.28＊

表6 血漿ANP濃度與血鈉的相關性分析

2.7 血漿ANP濃度與24 h尿鈉總量的相關性分析 A組經(jīng)直線相關分析，P＜0.05，說明血漿ANP濃度與24 h尿鈉總量呈顯著正相關性（r=0.81）。B、C組經(jīng)直線相關分析，P＞0.05，說明兩者無相關性。見表7。

表7 血漿ANP濃度與24 h尿鈉總量的相關性分析

2.8 血漿ANP濃度與24 h尿量的相關性分析A組經(jīng)直線相關分析，P＜0.05，說明血漿ANP濃度與24h尿量呈顯著正相關性（r=0.82）。B組、C組經(jīng)直線相關分析，P＞0.05，兩者無相關性。見表8。

3 討論

近年來，各種心血管疾病［9-11］、呼吸系統(tǒng)疾?。?2，13］、休克［14］及膿血癥［11］等疾病中 ANP 分泌變化的研究日趨增多，發(fā)現(xiàn)ANP與上述疾病的嚴重程度及預后有明顯相關性。上述疾病越嚴重，其血漿ANP濃度越高。然而，ANP與ASCI后繼發(fā)HN的相關性在國內(nèi)外研究報道較少。

ANP是由28個氨基酸組成的多肽類激素由哺乳類動物心房肌細胞分泌，肺靜脈的壁細胞和肺泡上皮細胞也可產(chǎn)生和分泌，在體內(nèi)降解快，生物半衰期僅2 min，具有多種生物活性，是血管平滑肌舒縮的介質(zhì)，具有排鈉利尿作用。受年齡、鹽攝入量、細胞外液滲透壓、動脈氧分壓、心房肌牽張力等因素影響［16］。相關研究表明ANP升高的原因可能是：（1）頸髓損傷患者均有不同程度的呼吸功能障礙，缺氧及高碳酸血癥使肺內(nèi)小氣道阻塞致肺動脈高壓，右心房內(nèi)壓升高，心肌牽張力增大，刺激心房肌內(nèi)心鈉素感受器引起 ANP 分泌增加［17］；（2）頸髓損傷患者長期臥床，咳痰功能障礙，氣道分泌物積聚刺激引起局部炎癥，刺激肺臟釋放心房肽樣物質(zhì)；（3）血壓和容量負荷：因損傷后交感神經(jīng)功能障礙，使血容量降低，給予大量輸液后使正常心臟壓力和容量負荷升高，導致ANP升高；（4）動脈氧分壓降低［16］。

3.1 HN的發(fā)生與脊髓損傷程度有關 研究顯示，癱瘓越嚴重越容易發(fā)生HN，F(xiàn)rankel A級的HN發(fā)生率為 77.78%，F(xiàn)rankel B～D級的 HN發(fā)生率為26.92%，兩者相比差異有顯著性（P＜0.05）?？赡苁且驗榘c瘓越重，越易出現(xiàn)呼吸和心功能的衰竭，越易導致心室壓力升高、肺部感染、肺動脈壓力升高，ANP的分泌增加。

3.2 HN的發(fā)生與頸髓損傷平面有關 研究發(fā)現(xiàn)，頸髓損傷平面越高越易發(fā)生HN，損傷平面不低于C4患者發(fā)生HN的概率為85.71%，損傷平面低于C4患者發(fā)生HN的概率為28.57%，兩者比較差異有顯著性（P＜0.05）。可能是因為頸髓損傷平面越高，越接近延髓（呼吸、心跳中樞），越容易引起呼吸、心功能衰竭，越容易引起ANP的分泌。

3.3 HN的發(fā)生與感染有關 脊髓損傷后，患者常合并肺部感染，從而使通氣/血流比例失調(diào)，動脈氧分壓減低，而引起ANP的分泌增加。研究發(fā)現(xiàn)，14例合并感染的患者中HN的發(fā)生率為64.28%，而21例無合并感染的患者中HN的發(fā)生率為23.81%，兩者比較差異有顯著性（P＜0.05）。說明感染可能是ASCI患者發(fā)生HN的危險因素。

3.4 ASCI患者的血漿ANP水平及其分析 研究顯示，A組患者血漿ANP濃度較B、C組水平均顯著增高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時A組開始出現(xiàn)HN的時間為（5.6±1.4）d。分析原因可能是ASCI患者特別是損傷平面較高，損傷程度較重者，常伴有肺部或者泌尿系的感染、中樞性體溫升高、低蛋白血癥、甚至合并創(chuàng)傷性休克等，常導致患者心肺功能不全，從而使血漿中ANP水平異常增高。

3.5 ASCI患者的血漿ALD水平及其分析 ALD是腎上腺皮質(zhì)球狀帶所分泌的一種激素，其作用是促進遠曲小管和集合管對Na+的主動重吸收，同時排K+，所以ALD具有保鈉排鉀的作用。研究顯示，A組患者血漿ALD濃度較B、C組水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。分析其可能原因為：（1）增高的ANP抑制了RAAS，使ALD分泌減少；（2）ASCI后出現(xiàn)以SNS抑制為主的自主神經(jīng)功能紊亂［18］，腎交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素較少，導致腎素釋放減少，從而抑制 RAAS，導致血漿ALD水平下降。

3.6 ASCI患者的血漿AVP水平及其分析 研究顯示，A組患者血漿AVP濃度較B、C組水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。分析其可能原因為增高的ANP發(fā)揮了其強大的利尿利鈉作用后，A組出現(xiàn)HN、低滲血癥、低血容量癥，反射性引起AVP分泌增加以拮抗ANP的利尿作用，保水的同時導致了血鈉進一步降低（稀釋性HN）。有研究認為，血中AVP的升高是頸髓損傷者循環(huán)血容量下降，刺激牽張感受器，通過神經(jīng)垂體而致血AVP升高。研究表明ASCI后發(fā)生HN的機制為：一方面急性頸髓損傷患者存在低蛋白血癥，低蛋白血癥的后果導致血容量降低，由于血容量的不足反射性地引起AVP的過度分泌，導致游離水排泄障礙，引起稀釋性HN；另一方面急性頸髓損傷后，交感神經(jīng)功能障礙，血管張力降低，血容量相對不足，反射性地引起AVP的過度分泌，導致游離水排泄障礙，引起稀釋性HN。

3.7 ASCI患者24 h尿量、24 h尿鈉總量的分析A組患者24 h尿量較B、C組水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。A組患者24 h尿鈉總量較B、C組水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明 ASCI患者 24 h 尿量、24 h 尿鈉總量明顯升高?？紤]與ANP的升高有關。

3.8 血漿ANP濃度與血鈉濃度、24 h尿量、24 h尿鈉總量的相關性分析 血漿ANP的濃度越高，血鈉濃度越低，相關性分析提示兩者呈顯著負相關（r=-0.84，P＜0.05）；血漿 ANP 濃度越高，尿鈉總量、尿量越高，呈明顯的正相關（r=0.82，P＜0.05；r=0.81，P＜0.05）。這表明，ANP在ASCI并HN的患者中發(fā)揮了強大的利尿利鈉作用。

相關研究表明ANP參與水電解質(zhì)的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在：（1）選擇性舒張腎入球小動脈，腎小球濾過率增大；（2）ANP通過cGMP使集合管上皮細胞管腔膜上的Na+通道關閉，抑制NaCl的重吸收；（3）抑制 RAAS 的活性［15］；（4）由于急性頸髓損傷后交感神經(jīng)功能障礙，外周血管舒張以及出血等使血容量降低，這時快速輸入大量液體，容量負荷升高，心肌牽張力增大，刺激心房肌內(nèi)心鈉素感受器導致心鈉素分泌增加，尿鈉排出增多致HN。

筆者認為ASCI后HN的發(fā)生的可能機制是：（1）ASCI的患者，特別是損傷平面較高，損傷程度較重者，常伴有肺部或者泌尿系的感染、中樞性體溫升高、低蛋白血癥、甚至合并創(chuàng)傷性休克等，常導致患者心肺功能不全，從而使血漿中ANP水平持續(xù)增高，增高的ANP發(fā)揮了強大的利尿利鈉作用，使患者體內(nèi)鈉及水大量丟失。（2）ASCI后出現(xiàn)以SNS抑制為主的自主神經(jīng)功能紊亂［18］，腎交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素較少，從而導致腎素釋放減少，抑制 RAAS，導致血漿ALD水平下降，其保鈉作用降低。（3）血容量、血滲透壓的降低引起AVP分泌增加，使水的丟失減少，但尿鈉總量持續(xù)偏高，導致HN。

對急性脊髓損傷并發(fā)低血鈉的15例患者隨機分為吸氧組和非吸氧組的研究表明：吸氧組血漿ANP和血清鈉在第7天基本恢復正常，且兩者的恢復呈一致性，而非吸氧組血漿ANP和血清鈉則在第13天左右恢復正常，兩組之間有明顯的區(qū)別，說明吸氧可促進血漿ANP的下降和血清鈉的恢復，提示糾正缺氧可降低血漿ANP水平，從而糾正頸髓損傷后頑固性低血鈉。這說明HN的發(fā)生是由ANP引起。

筆者認為，ASCI患者常伴有心肺功能不全，從而使血漿中ANP水平持續(xù)增高，并發(fā)揮了強大的利尿利鈉作用，降低的ALD使腎臟的保鈉作用降低，反射性增高的AVP保水的同時使血鈉進一步降低，它們的共同作用導致了臨床上頑固的HN，其中ANP起主導作用?？梢栽诜e極治療原發(fā)病的基礎上，通過改善患者的心肺功能（如：吸氧）來降低患者的血清ANP濃度，從而糾正ASCI后的頑固的HN。ASCI患者的臨床表現(xiàn)與數(shù)據(jù)均表明HN的產(chǎn)生可能與ANP的產(chǎn)生存在著直接或間接的聯(lián)系，因此，可以認為，ANP濃度的升高可能是導致ASCI后HN的原因。

該研究不足之處：由于收集的病例數(shù)相對少，不能完全真實反應血清ANP濃度與脊髓損傷后的頑固的HN之間的關系，應增加樣本數(shù)加以分析，更有效說明血清ANP濃度與脊髓損傷后的頑固的HN之間的關系。結論：（1）ASCI后HN患者血漿ANP濃度顯著升高；（2）ASCI患者血漿ANP濃度與血漿鈉濃度成明顯負相關，與24 h尿鈉、24 h尿量呈明顯正相關；（3）ASCI后血漿ANP濃度的升高可能是導致ASCI后HN發(fā)生的原因。