肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展

王曉樂，白 潔

1 概念及流行病學(xué)

人體骨骼肌共有600余塊，分布廣，約占體重的40%，每塊骨骼肌不論大小、位置如何，都有一定的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和輔助裝置，并有豐富的血管和淋巴管分布，受一定的神經(jīng)支配。因此，每塊骨骼肌都可以看作一個器官。成年人肌肉質(zhì)量在30歲左右達(dá)峰，此后每年以1%～2%的速度開始下降，隨著年齡增加，骨骼肌流失速度加快［1］。有文獻(xiàn)指出，肌肉減少癥（肌少癥）患者半數(shù)以上為老年人群，尤其是80歲以上老年人［2］，由此造成的功能失調(diào)、慢性心肺疾病、吞咽功能障礙甚至是跌倒、骨折、致殘乃至死亡的風(fēng)險大大增加，在一定程度上影響老年人的生命質(zhì)量，加重家庭和社會負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)國外的調(diào)查預(yù)測，到 2050 年全球肌少癥患者將達(dá)到 5 億［3，4］。 我國2009年一項(xiàng)全國性疾病監(jiān)測死亡調(diào)查指出，“跌倒”在老年人死亡率中已占一定比例［5］。因此對肌少癥的研究意義重大。

肌肉減少癥（Sarcopenia，Sp），來源于希臘語，其中，sar意為肌肉，penia意為流失，1989年，此名詞由美國塔夫茨大學(xué)的Irwin Rosenberg首先提出［6］，并最初將其定義為：泛指增齡性的骨骼肌質(zhì)量減少、肌力下降。1998年，Delmolnic等利用雙能X線測定人體骨骼肌質(zhì)量，將低于健康成年人2個標(biāo)準(zhǔn)差者定義為肌少癥［7］。隨著研究的深入，歐洲老年肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）于2010年發(fā)表了肌少癥共識［8］，并與國際肌少癥工作組（International Working Group on Sarcopenia，IWGS）在 2011 年達(dá)成共識［6］，將其定義為：與增齡相關(guān)的進(jìn)行性的全身肌量較少、肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退。然而肌肉減少應(yīng)該被定義為正常的生理功能減退還是病理變化，目前國際仍未明確劃分。

Sp流行病學(xué)：由于地區(qū)、種族差異、生活方式的多樣化、所使用的指標(biāo)評價工具和標(biāo)準(zhǔn)不同，肌肉減少癥患病率存在差異。美國人群中肌少癥發(fā)病率分別為男7%，女10%；英國社區(qū)老年人男女肌少癥患病率分別為4.6%和7.9%。而我國肌少癥患病率調(diào)查主要來自中國臺灣和香港地區(qū)，男性患病率約6.7%～8.4%，明顯高于女性（0.4%～2.6%）［9，10］。 有報道指出，＞60歲的中國社區(qū)老年人的肌少癥發(fā)病率達(dá) 10.4%［11］。

2 發(fā)病機(jī)制

Sp作為一種增齡性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，可能有運(yùn)動、中樞及外周神經(jīng)，激素、營養(yǎng)、免疫、遺傳等多種因素參與。

2.1 神經(jīng)-肌肉機(jī)制 α運(yùn)動神經(jīng)元退化和丟失是肌肉質(zhì)量及功能下降原因之一［12，13］。肌纖維的存活有賴于神經(jīng)元的正常功能。人體骨骼肌含有兩種纖維，Ⅰ型即慢肌纖維，其周圍有豐富的血管、神經(jīng)，但肌質(zhì)網(wǎng)不發(fā)達(dá)，攝Ca+能力較弱；Ⅱ型即快肌纖維，肌質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)，攝Ca+能力強(qiáng)，收縮能力強(qiáng)，一般由大運(yùn)動神經(jīng)元支配。此外，老年時星狀細(xì)胞數(shù)量和募集能力下降，均致Ⅱ型纖維比Ⅰ型纖維下降顯著。目前的研究顯示，運(yùn)動神經(jīng)元分化過程受到某種影響后發(fā)生退行性病變，使得損傷后修復(fù)過程異常易致肌少癥［14］。

2.2 內(nèi)分泌機(jī)制 多數(shù)研究顯示，睪酮水平降低與肌少癥的發(fā)生有關(guān)，補(bǔ)充睪酮可增加老年人的肌肉質(zhì)量和功能。體外試驗(yàn)揭露睪酮減少引起肌少癥的機(jī)制為睪酮可促進(jìn)星形細(xì)胞的數(shù)量，且為主要的調(diào)控因子［15］。有調(diào)查顯示，絕經(jīng)期婦女發(fā)生肌少癥的概率明顯增加，這提示雌激素與肌少癥的發(fā)生或有關(guān)系，但其對肌少癥的作用證據(jù)不一，可能主要影響肌肉強(qiáng)度。

韓國學(xué)者Kim等研究發(fā)現(xiàn)，與健康老年人群相比，血糖高的老年人群發(fā)生肌少癥可能性明顯增高［16］，Morley JE 的研究則顯示， 年齡＞80歲的老年糖尿病患者，肌少癥的發(fā)病率最高可達(dá)50%［17］。而一項(xiàng)來自于Kalyani和Ji的前瞻性研究得出以下結(jié)論：糖化血紅蛋白（HbA1c%）≥8%的老年T2DM患者骨骼肌質(zhì)量明顯下降且發(fā)生跌倒風(fēng)險亦明顯增加［18，19］，其可能的機(jī)制是：胰島素能夠促進(jìn)骨骼肌對葡萄糖的攝取，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。

糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)高血糖造成一種慢性炎癥狀態(tài)，使白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白等炎癥細(xì)胞因子濃度增加，肌肉質(zhì)量和肌肉力量呈下降趨勢。已經(jīng)有研究證實(shí)，IL-6可以通過促進(jìn)骨骼肌分解代謝使得肌肉量減少，TNF-α則可以直接引起肌肉蛋白的減少，兩者相互促進(jìn)，促進(jìn)肌少癥發(fā)生［20］。

此外，糖尿病病程對肌少癥發(fā)生亦有重要影響。一項(xiàng)針對日本人群群體跟蹤研究顯示，糖尿病病程越長，糖基化終末產(chǎn)物 （Advanced Glycation End Products，AGEs）積累越多，而組織中 AGEs含量與四肢骨骼肌質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)［21］；同時，糖尿病病程越長，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥出現(xiàn)可能性大大增加，機(jī)體會處于相對少運(yùn)動狀態(tài)，運(yùn)動神經(jīng)元數(shù)量減少，發(fā)生肌肉質(zhì)量減少以及肌肉功能減退［22］。一項(xiàng)調(diào)查顯示，在糖尿病患者中，并發(fā)肌肉減少癥往往預(yù)后不良［23］。

Notch通路是一種高度保守的跨膜受體，在肌肉生長以及肌肉再生過程中起著重要作用［24］。一方面，維生素D的缺乏可以阻止Notch通路，從而導(dǎo)致肌肉萎縮、肌肉質(zhì)量下降，這在動物試驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)［25］；而Seo等的研究中，增加每日鈣攝入量能明顯減少肌少癥的發(fā)生［26］；另一方面，機(jī)體持續(xù)高血糖狀態(tài)也會對該通路造成影響，阻礙肌肉血管生成，進(jìn)而影響肌肉血液及營養(yǎng)供應(yīng)，增加骨骼肌萎縮甚至跌倒、骨折等不良事件發(fā)生風(fēng)險。

骨骼可通過旁分泌影響肌肉。骨鈣素可能通過激酶途徑以及影響代謝來調(diào)節(jié)肌量、影響功能［27，28］；硬骨素通過調(diào)控Wnt信號通路調(diào)節(jié)肌肉分化［29］；目前尚未證實(shí)成纖維細(xì)胞生長因子-23對肌肉有直接調(diào)節(jié)功能，但其可通過抑制腎小管重吸收磷致低磷血癥，降低1α羥化酶致活性維生素D減少來影響肌肉的質(zhì)量和功能［30］。

2.3 氧化應(yīng)激與線粒體功能紊亂 氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個重要因素。適量的活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）可通過激活核因子κB（Nuclear Factor-λ-gene Binding，NF-λB）、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使體內(nèi)抗氧化物水平和功能提高，以此抵抗ROS的過度增加。老年人骨骼肌進(jìn)入衰老進(jìn)程，不斷產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致體內(nèi)氧化與抗氧化失衡，損傷肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)，由此造成肌肉組織的損害。

線粒體功能紊亂在促進(jìn)人體衰老中有重要影響。線粒體DNA（mtDNA）缺乏保護(hù)性蛋白，并且其自我修復(fù)能力較差，使其易受到氧化而發(fā)生損傷，加之線粒體基因組一旦發(fā)生突變，其缺乏內(nèi)含子的特點(diǎn)使得線粒體難以保持基因的完整性，蛋白質(zhì)合成及電子傳遞通路受損，影響正常的氧化磷酸化，ATP合成減少，促進(jìn)骨骼肌衰老進(jìn)程，同時衰老骨骼肌產(chǎn)生大量ROS，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生［31］。

2.4 遺傳因素 最近有研究發(fā)現(xiàn)一些基因的甲基化與肌量變異有關(guān)［32］。但目前關(guān)于遺傳因素的研究較少，主要方向集中在與肌少癥表型相關(guān)的一些候選基因，目前尚不能得到大范圍人群的證實(shí)。

2.5 其他相關(guān)疾病 隨著年齡增長，心腦血管系統(tǒng)等全身臟器老化，功能減退，甚至是慢性消耗性疾病或者惡性腫瘤的發(fā)生，使老年人活動力下降，營養(yǎng)不良，蛋白質(zhì)消耗增加，相對攝入量不足，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降、肌肉功能減退，增加跌倒率、致殘率、死亡率。

3 診斷

目前國際上尚缺乏統(tǒng)一的肌肉減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，這與不同地區(qū)、不同人種、不同基因、飲食及生活習(xí)慣的干預(yù)有很大關(guān)系。起初由Delmonica于1988年提出，運(yùn)用雙能X線吸收法 （Dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測定四肢骨骼肌質(zhì)量，再除以身高的平方（即四肢骨骼肌指數(shù) SMI）低于健康成年人2個標(biāo)準(zhǔn)差定義為肌少癥，這僅僅將關(guān)注點(diǎn)放在骨骼肌質(zhì)量方面。然而，正如2011國際肌少癥共識指出的，肌肉減少癥同樣也包括肌肉力量下降以及肌肉功能減退。2013年亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）綜合了多份來自于亞洲不同國家和地區(qū)關(guān)于肌少癥的研究報道，推薦：運(yùn)用DXA測定四肢骨骼肌質(zhì)量除以身高的平方作為肌肉力量診斷標(biāo)準(zhǔn)，若男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2則考慮存在肌肉質(zhì)量減少；而運(yùn)用生物電阻抗 （Bioelectrical Impedance Analysis，BIA）測定肌肉質(zhì)量減少的切點(diǎn)為男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；推薦步速為步行6 m試驗(yàn)中速度＜0.8 m/s為肌肉功能減退；握力男性＜26 kg、女性＜18 kg為肌肉力量下降診斷切點(diǎn)［33］。這與EWGSOP提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)相似。綜合國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)及研究，目前推薦采用圖1篩查標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 肌少癥篩查流程圖

3.1 肌肉質(zhì)量測定 目前常用的肌肉質(zhì)量測定方法有DXA、CT/MRI計算機(jī)體層掃描、BIA。DXA可以很好地將骨骼、肌肉及脂肪組織區(qū)分開來，但不能準(zhǔn)確分辨出肌肉組織中的脂肪含量，同時存在射線輻射等問題，因此在肥胖人群測量中，其測量數(shù)值往往比正常值偏高。CT/MRI能比DXA評估肌肉質(zhì)量更優(yōu)，但其產(chǎn)生的輻射較DXA更高，此外費(fèi)用問題也限制了其在肌肉質(zhì)量評估中的應(yīng)用。目前國際較為流行的測定方法為BIA法，即利用生物電阻抗原理，利用電極在體表記錄不同組織產(chǎn)生的電阻抗，精確測量骨骼肌質(zhì)量。再根據(jù)骨骼肌指數(shù)計算判定是否存在骨骼肌質(zhì)量減少。

3.2 肌肉力量測定 目前國際上使用最廣泛的肌肉力量測量方法為握力測定，JAMAR握力計由于其價格低廉、便于攜帶的特點(diǎn)，是目前應(yīng)用范圍最廣、可信度最高的握力測定儀，美國手治療協(xié)會（American Society of Hand Therapists，ASHT）推薦測定方法為受試者雙足自然放于地面，屈髖屈膝90°，取坐姿，肩內(nèi)收中立并屈肘90°，雙上臂與胸平貼，伸腕0～30°并保持切點(diǎn)尺偏，左右手分別測量三次握力取最大值。來自一項(xiàng)分析總結(jié)多達(dá)四萬多名受試者的薈萃分析顯示，握力增加，死亡風(fēng)險呈現(xiàn)下降趨勢，肌肉力量測定有著重要的位置。韓國一項(xiàng)研究指出，肌肉力量測定較肌肉質(zhì)量測定能更好地預(yù)測老年人群機(jī)體活動能力以及5年死亡率［34］。

3.3 肌肉功能測定 肌肉功能評定方法較多，包括日常步速評估法，其是將步速＜0.8 m/s判定為肌肉功能下降，能較好地反映肌肉功能，也是目前常用的肌少癥篩查診斷方法之一。此外，簡易機(jī)體功能評估 （Short Physical Performance Battery，SPPB）是臨床應(yīng)用最廣泛的方法，它包括日常步速測定、前后位坐立站起時間以及站立平衡試驗(yàn)，每項(xiàng)評定記分0～4分，低于1分則為肌肉功能下降。

AWGS在2016年發(fā)布的關(guān)于肌少癥的更新中指出，盡管這項(xiàng)診斷準(zhǔn)則被廣泛接受，但仍可能需要進(jìn)一步修訂，從而更好地推進(jìn)亞洲地區(qū)肌少癥的研究進(jìn)展［35］。

4 防治

肌少癥目前的防治主要集中在三個方面，即適當(dāng)運(yùn)動鍛煉、營養(yǎng)支持（尤其是蛋白質(zhì)、維生素D的攝入）以及合理的藥物治療。

適當(dāng)?shù)闹鲃雍捅粍舆\(yùn)動對于肌少癥的發(fā)生有一定的延緩作用。多項(xiàng)研究證實(shí)適當(dāng)?shù)臐u進(jìn)性的抗阻訓(xùn)練能夠增加骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，提高肌量、肌力，在一定程度上減少骨折、跌倒等事件的發(fā)生［36，37］，長期規(guī)律訓(xùn)練更能持續(xù)的獲益［38］。但是訓(xùn)練的強(qiáng)度和時間尚未得到統(tǒng)一的認(rèn)識。

蛋白質(zhì)，尤其是支鏈氨基酸的攝入可促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，抑制其降解，從而在一定程度上達(dá)到防治肌少癥的目的。Bauer等美國學(xué)者建議老年人群蛋白質(zhì)每天攝入量應(yīng)達(dá)到1.2 g/kg·d，慢性消耗性疾病蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)該更高［39］。適量補(bǔ)充維生素D對于改善肌萎縮、增加肌肉量有明顯幫助。2011年一項(xiàng)Meta分析顯示，25（OH）D高于25 nmol/L者，補(bǔ)充維生素D后肌肉質(zhì)量與功能無明顯改善，然而低于25 nmol/L者補(bǔ)充維生素D后臀部肌力改善明顯［40］，隨后一項(xiàng) Meta 分析顯示，25（OH）D低于30 nmol/L的老年人，補(bǔ)充維生素D可以提高肌力［41］，同樣，臨床試驗(yàn)證實(shí)12周的抗阻訓(xùn)練的健康男性在補(bǔ)充維生素D后肌力也有明顯提高［42］。

目前，市場上尚缺乏專門針對肌少癥的藥物。一些藥物因其具有增加、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和激素的作用而用于治療肌少癥，雖有一些療效，但效果并不理想。不管對于男性還是女性，睪酮能增加其肌量和肌力，并且不會增加老年人的病死率，但有研究也表明睪酮也會帶來如過敏反應(yīng)、心臟事件、腫瘤等不良反應(yīng)。選擇性雄性受體激動劑目前尚在臨床研究中，其優(yōu)點(diǎn)為在體內(nèi)不會被代謝為二氫睪酮或雌激素，但其整體療效尚需進(jìn)一步證實(shí)。生長激素可促進(jìn)骨骼和肌肉的生長，與睪酮聯(lián)用可明顯的增加肌量和肌力，但其安全性尚未證實(shí)。一些因子如胰島素樣生長因子-1、胃饑餓素可增加生長激素水平，有一定的臨床價值。作為β-2受體激動劑，Espindolol是一種吲哚洛爾對映體，2期臨床研究提示其可增加肌量、握力和降低脂肪量［43］。有研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhabitors，ACEI）能夠通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能改善骨骼肌血流，推測其可以用來對抗肌肉減少，但目前ACEI類藥物治療肌少癥仍存在很大爭議，仍需要大樣本試驗(yàn)探究。除ACEI類藥物外，銀杏葉提取物、他汀類藥物、血管擴(kuò)張劑等心血管藥物也有益于肌肉減少的延緩，但上述藥物用于治療肌少癥為目的時，其安全性和不良反應(yīng)有待于更多研究才能明確。肌酸，是人體內(nèi)自然產(chǎn)生的一種氨基酸衍生物，它可以快速增加肌肉力量，促進(jìn)新肌增長，加速疲勞恢復(fù)，提高爆發(fā)力。肌酸在人體內(nèi)儲存越多，力量及運(yùn)動能力也越強(qiáng)。因此成為體育界提升競技水平的運(yùn)動增強(qiáng)劑。老年人適當(dāng)?shù)目棺栌?xùn)練配合肌酸補(bǔ)充可以顯著提高受試者肌力和肌肉質(zhì)量［44］，但對于慢性腎功能不全患者來說，大劑量的肌酸可以引起液體潴留甚至引發(fā)腎炎。

根據(jù)肌少癥發(fā)生的可能的神經(jīng)-肌肉機(jī)制，營養(yǎng)神經(jīng)藥物可能會在一定程度上減少肌少癥的發(fā)生、緩解肌少癥的癥狀，但目前關(guān)于此項(xiàng)研究較少。

肌肉減少癥日益成為一項(xiàng)全球化健康問題，雖然目前對肌少癥的研究取得了一定的進(jìn)展，但其具體的發(fā)生機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方案仍需更進(jìn)一步的系統(tǒng)的研究。