2型糖尿病伴認(rèn)知功能障礙患者基于體素的腦形態(tài)學(xué)MRI研究

湖北省黃岡市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(湖北 黃岡 438000)

姜 華 宛 豐 呂衍文高 聚 周 剛 王佳君

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)是糖尿病主要類型，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)漸進(jìn)性損害，是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙(Cognitive impairment,CI)及癡呆發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，T2DM伴CI患者其存在腦部功能及結(jié)構(gòu)改變特征，表現(xiàn)為額葉為主的腦組織損傷，部分伴廣泛性白質(zhì)纖維微觀結(jié)構(gòu)受損，或伴海馬結(jié)構(gòu)異常等[2]?；隗w素的形態(tài)學(xué)測(cè)量法是用于評(píng)定腦灰質(zhì)異常的新型手段，早期已被證實(shí)在神經(jīng)及精神功能障礙相關(guān)疾病的大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的檢查及診斷中有其較高的應(yīng)用價(jià)值，但圍繞單純CI及癡呆患者腦灰質(zhì)體積改變的研究報(bào)道較多[3]，而對(duì)T2DM伴CI患者腦結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律尚少見報(bào)道?；诖?，為探討T2DM伴CI患者腦結(jié)構(gòu)改變的特點(diǎn)，現(xiàn)對(duì)我院收治的40例T2DM伴CI、45例單純T2DM及30例正常健康人進(jìn)行了基于體素的形態(tài)學(xué)分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2011年2月～2016年1月我院收治的40例T2DM并CI(D-CI組)與45例T2DM無CI患者(T2DM組)作為研究對(duì)象，選擇同期入院體檢的30例正常健康人作為對(duì)照組。D-CI患者均符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)通過的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，空腹血糖≥7.0mmol/L，餐后2h血糖≥11.1mmol/L；年齡48～70歲，受教育年限＞6年；糖尿病病程2～10年；主訴記憶力減退，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分超過24分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分低于26分；日常生活能力正常；一般認(rèn)知功能正常，未達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)；入院后均完成MRI檢查，臨床資料完整。T2DM組均滿足糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；心肝腎肺功能基本正常；MRI檢查資料完整。對(duì)照組均為同期來我院體檢中心查體的健康志愿者，均完成頭顱MRI檢查，無神經(jīng)系統(tǒng)病灶；未合并認(rèn)知功能障礙；無藥物濫用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并酮癥酸中毒或昏迷者；既往有嚴(yán)重腦血管病史者；腦外傷、癲癇、癡呆、精神發(fā)育遲滯者；伴甲狀腺功能減退者；合并影響認(rèn)知功能疾病者；重度酒精依賴者；有精神活性藥物濫用史者。D-CI組男25例，女15例；年齡(59.6±5.4)歲；糖尿病病程(5.3±1.7)年。T2DM組男29例，女16例；年齡(60.0±5.9)歲；糖尿病病程(5.0±1.5)年。對(duì)照組男17例，女13例；年齡(59.9±5.6)歲。

1.2 方法入院后均完成MRI檢查。采用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的Intera Achieva 3.0T超導(dǎo)性磁共振掃描儀進(jìn)行MRI檢查，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭顱線圈，檢查前囑患者放松，安靜，線圈內(nèi)部置軟墊，頭部固定，先作常規(guī)MRI斜軸位T1WI(TR=2500ms，TE=24ms)、T2WI(TR=5100ms，TE=130ms)、T2FLAIR(TE=9000ms，TR=120 ms，IR=2100ms)掃描，層厚均為1.0mm，層間距1.5mm，矩陣512×288，NEX=2；并作矢狀位T1WI序列掃描，沿垂直于右側(cè)海馬長(zhǎng)軸方向進(jìn)行掃描，TE=2400 ms，TR=24ms，層厚1.0mm，層間距1.2mm，F(xiàn)OV=230×230mm，獲取海馬結(jié)構(gòu)邊緣，勾畫輪廓。常規(guī)掃描完畢后切換至三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波(3D MPRAGE)采集矢狀位T1加權(quán)序列腦結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，TR=1900ms，TE=2.52ms，翻轉(zhuǎn)角=9°，層厚=1mm，矩陣=256×256，采集層數(shù)為176層，體素大小1.0mm×1.0mm×1.0mm。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理數(shù)據(jù)采用SPM8軟件(SPM，Wellcome Department of cognitive Neurology，London，UK)中vbm8工具箱(http∶//dbm.neuro.unijena.de/wbm8)進(jìn)行圖像預(yù)處理，在MatLab(7.0，Mathworks，Inc.，Sherborn，Mass)上執(zhí)行操作，采用Dartel工具箱，對(duì)原始圖像進(jìn)行分割，導(dǎo)入Dartel內(nèi)，將三維腦圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液三部分，并應(yīng)用Dartel算法進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化與非線性調(diào)制，采用8mm三維高斯核卷積完成空間平滑，并計(jì)算總顱腦體積(Total intracranial volume，TIV)(TIV為灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液三項(xiàng)之和)。皮下深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)采用FreeSurfer圖像分析軟件(5.3.0，Charlestown，MA，USA)進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，SPM軟件中一般線性模型灰質(zhì)體積進(jìn)行組間雙樣本t檢驗(yàn)，組間差異均進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)，多組總灰質(zhì)體積采用單因素ANOVA方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者進(jìn)行Dunnett-t檢驗(yàn)，并采用偏相關(guān)分析對(duì)T2DM伴CI受損灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組3D MPRAGE序列腦白質(zhì)總體積、總灰質(zhì)體積比較三組腦白質(zhì)總體積對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，D-CI組總灰質(zhì)體積低于T2DM組與對(duì)照組(P＜0.05)，T2DM組總灰質(zhì)體積又低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 各組3D MPRAGE序列腦白質(zhì)總體積、總灰質(zhì)體積比較（s）

表1 各組3D MPRAGE序列腦白質(zhì)總體積、總灰質(zhì)體積比較（s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05，t=18.920、10.401；與T2DM組比較，#P＜0.05，t=14.876

組別 腦白質(zhì)總體積（ml） 總灰質(zhì)體積（ml）D-CI組（n=40） 536.22±65.41 586.52±4.79*#T2DM組（n=45） 508.23±61.62 602.65±5.16*對(duì)照組（n=30） 534.95±68.26 621.26±10.23 F 2.810 117.290 P 0.065 ＜0.001

2.2 各組局部腦灰質(zhì)變化比較經(jīng)VBM分析得出，對(duì)照組左側(cè)梭狀回、右側(cè)顳中回、左側(cè)顳上回、左右側(cè)枕中回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、左側(cè)額上回、左右側(cè)前扣帶回、左右側(cè)后扣帶回局部腦灰質(zhì)體積高于T2DM組(圖1)，其雙側(cè)顳上回、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)梭狀回、雙側(cè)枕中回、雙側(cè)枕下回、雙側(cè)楔前葉、右側(cè)頂下小葉、右側(cè)額上回、雙側(cè)前/后扣帶回、左側(cè)鉤回、左側(cè)杏仁核、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)海馬局部腦灰質(zhì)體積高于D-CI組(圖2)；而D-CI組左側(cè)顳中回局部腦灰質(zhì)體積低于T2DM組(圖3)。

2.3 各組皮層下深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積比較D-CI組左右側(cè)海馬體積均低于T2DM組與對(duì)照組，T2DM組左右側(cè)海馬體積又低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余各分區(qū)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 各組皮層下深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積比較（，mm3）

表2 各組皮層下深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積比較（，mm3）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05，t=2.784、1.987；t=2.828、1.937；與T2DM組比較，#P＜0.05，t=2.051、2.031

分區(qū) D-CI組（n=40） T2DM組（n=45） 對(duì)照組（n=30） F P左側(cè)伏隔核 465.66±110.34 468.98±108.95 481.36±99.06 0.965 0.326左側(cè)杏仁核 1178.26±225.45 1195.26±248.99 1201.46±221.42 0.116 0.735左側(cè)尾狀核 3210.89±350.26 3222.78±331.26 3299.42±405.65 2.698 0.104左側(cè)海馬 3326.41±400.46*# 3451.26±365.11* 3599.68±414.26 5.930 0.004左側(cè)蒼白球 1754.26±230.56 1756.98±266.54 1769.65±272.26 0.306 0.581左側(cè)殼核 4578.26±426.69 4597.02±450.26 4646.97±480.67 0.917 0.341左側(cè)丘腦 7341.26±642.07 7395.41±685.26 7447.17±650.26 0.902 0.345右側(cè)伏隔核 350.46±90.56 359.45±88.71 372.51±90.36 0.876 0.351右側(cè)杏仁核 1221.56±225.41 1223.65±226.51 1235.05±233.67 0.139 0.711右側(cè)尾狀核 3305.74±245.68 3337.95±232.36 3400.15±380.75 1.703 0.193右側(cè)海馬 3497.56±300.41*# 3622.23±265.54* 3746.26±435.12 5.441 0.006右側(cè)蒼白球 1732.26±290.54 1742.56±287.61 1749.58±254.13 0.078 0.778右側(cè)殼核 4613.56±560.41 4645.22±555.38 4652.89±547.36 0.063 0.804右側(cè)丘腦 7149.58±452.26 7158.98±682.06 7235.13±655.58 1.901 0.172

圖1 對(duì)照組、T2DM組相比灰質(zhì)減少區(qū)域。圖2 對(duì)照組、D-CI組相比灰質(zhì)減少區(qū)域。圖3 D-CI組、T2DM組相比灰質(zhì)減少區(qū)域（注：圖1-3為三維腦表面渲染圖，紅色標(biāo)記為組間比較灰質(zhì)體積減少區(qū)，藍(lán)色標(biāo)記為增大區(qū)域；L：左側(cè)；R：右側(cè)。）

2.4 T2DM伴CI受損灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性分析T2DM左側(cè)顳中回體積、左側(cè)海馬體積、右側(cè)海馬體積均與患者認(rèn)知功能障礙程度呈負(fù)相關(guān)，體積越小，患者認(rèn)知障礙程度越高，見表3。

表3 T2DM伴CI受損灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性分析

3 討 論

本研究采用MRI對(duì)T2DM、T2DM伴CI患者及正常健康人進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，與正常人比較，T2DM伴或不伴認(rèn)知功能損害患者均存在腦區(qū)灰質(zhì)體積縮小表現(xiàn)，但與單純T2DM患者比較，T2DM伴CI患者其總灰質(zhì)體積縮小更顯著，提示2型糖尿病患者從正常認(rèn)知進(jìn)展為認(rèn)知功能障礙的過程中存在廣泛性的腦灰質(zhì)功能受損表現(xiàn)。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，D-CI組其內(nèi)側(cè)顳葉灰質(zhì)體積小于T2DM組與對(duì)照組，提示T2DM患者認(rèn)知障礙發(fā)展過程中伴內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，且T2DM伴CI患者與單純T2DM患者相比其左側(cè)顳中回灰質(zhì)體積明顯縮小，同時(shí)T2DM患者左側(cè)顳中回灰質(zhì)體積與認(rèn)知功能障礙程度呈負(fù)相關(guān)，提示左側(cè)顳中回灰質(zhì)體積越小，患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

早期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者其顳葉、枕葉、額葉等多個(gè)腦區(qū)均存在代謝紊亂表現(xiàn)，部分伴腦血流異常[5-6]。本研究根據(jù)VBM軟件分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM患者較正常健康人其額葉、枕葉、顳葉等腦區(qū)灰質(zhì)體積降低，提示2型糖尿病患者在發(fā)生認(rèn)知障礙前部分腦區(qū)已存在損傷，因此為避免T2DM病情進(jìn)展，必須予以積極的治療干預(yù)，旨在減輕灰質(zhì)損傷程度。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，D-CI組患者其灰質(zhì)損傷程度較T2DM組高，損傷范圍更廣，表明T2DM伴CI患者其腦萎縮程度較單純T2DM患者高，提示神經(jīng)退化可能在T2DM患者認(rèn)知功能障礙中有其重要作用。葉虹等[7]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM伴或不伴CI患者均可見內(nèi)側(cè)顳葉萎縮。但本研究中D-CI組患者其內(nèi)側(cè)顳葉萎縮程度高，但單純T2DM患者未伴內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，可上述結(jié)論有其差異性，可能與本組納入樣本數(shù)量較少有關(guān)。但內(nèi)側(cè)顳葉系負(fù)責(zé)記憶及行為功能的腦組織結(jié)構(gòu)，D-CI組患者其內(nèi)側(cè)顳葉明顯萎縮，提示其可能參與T2DM患者發(fā)生CI的病理過程。也有研究者[8-9]指出，較大一部分T2DM患者均伴顳葉灰質(zhì)變薄。本研究發(fā)現(xiàn)，D-CI組與T2DM組患者顳葉體積均降低，但D-CI組與T2DM組相比僅伴左側(cè)顳中回萎縮，提示T2DM患者認(rèn)知功能降低過程中顳葉可能系最先損傷部位。

既往已被證實(shí)海馬結(jié)構(gòu)及功能異常均與T2DM存在關(guān)聯(lián)[10-11]。本研究中，與對(duì)照組相比，T2DM組與D-CI組患者雙側(cè)海馬體積均降低，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.05)。同時(shí)相關(guān)性分析提示，雙側(cè)海馬體積均與認(rèn)知障礙程度呈負(fù)相關(guān)，即體積越小，患者認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重，與早期研究報(bào)道結(jié)論[12-13]一致。一般海馬結(jié)構(gòu)異?；颊叱０橛洃浤芰皩W(xué)習(xí)能力損害，因此T2DM患者海馬損傷系其認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素[14-15]。但本研究尚未發(fā)現(xiàn)T2DM組、D-CI組患者皮層下深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可能與T2DM患者其海馬區(qū)存在高濃度胰島素受體有關(guān)，易引起海馬神經(jīng)元受損[16-17]。因此認(rèn)為T2DM伴CI患者其海馬結(jié)構(gòu)退行性改變較皮層下深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)受損更早，且程度更高。但本研究同樣存在一定的局限性，首先，納入研究樣本數(shù)量較?。黄浯?，尚未將藥物因素對(duì)T2DM患者認(rèn)知功能的影響歸入研究范疇，且本研究為橫向設(shè)計(jì)，未探討海馬亞區(qū)結(jié)構(gòu)的縱向變化，均為研究的不足之處，需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，單純T2DM患者與T2DM伴CI患者均伴不同腦區(qū)灰質(zhì)體積萎縮，但以T2DM伴CI患者腦區(qū)萎縮更為明顯，尤其以顳中回灰質(zhì)體積萎縮程度更高，同時(shí)T2DM伴CI患者其海馬區(qū)系受損最為嚴(yán)重區(qū)域，均是引起患者認(rèn)知障礙的原因，且T2DM左側(cè)顳中回體積、左側(cè)海馬體積、右側(cè)海馬體積均與其認(rèn)知功能障礙程度呈負(fù)相關(guān)，一般上述區(qū)域體積越小，患者認(rèn)知障礙程度越高。