柴胡桂枝湯治療圍絕經期綜合征血管舒縮功能失調47例臨床研究

程 瑛 吳蕓芳 高 雪 姚 芳 王 婷 李楠楠

（淄博市中醫(yī)醫(yī)院，山東淄博255300）

圍絕經期綜合征原稱更年期綜合征，其最突出的特征性癥狀為潮熱、汗出，是血管舒縮功能不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學認為本病主要是因為卵巢功能衰退，激素水平波動或減少引起。因而激素替代治療（HRT）是解決這一問題的主要措施，可有效緩解癥狀，但因其潛在的風險卻讓很多患者存在顧慮[1]。柴胡桂枝湯源于《傷寒論》，可調和營衛(wèi)、和解樞機，通過多年臨床觀察，柴胡桂枝湯加減治療圍絕經期綜合征血管舒縮功能失調的潮熱汗出癥效果較好?；诖?，本研究擬通過對圍絕經期綜合征血管舒縮功能失調患者治療前后改良Kupperman評分、絕經綜合征（中醫(yī)）評定量表、促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）、雌二醇（E2）等指標進行觀察，探討柴胡桂枝湯的作用機制，并以戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片（克齡蒙）做對照比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年12月本院婦科門診就診的患者100例，隨機分為治療組與對照組。治療組50例：平均年齡（47.02±5.93）歲；平均病程（15.18±6.17）個月。對照組50例：平均年齡（45.78±4.26）歲；平均病程（15.73±5.85）個月。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。其中治療組50例中，脫落和失訪3例，完成47例；對照組50例中，脫落和失訪5例，完成45例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準[2]（1）40歲以上婦女，月經紊亂或絕經同時出現(xiàn)以下典型的血管舒縮功能不穩(wěn)定癥狀，如烘熱、潮紅、汗出等，潮紅始于面、頸、前胸部，后波及軀干、四肢（皮膚血管擴張），皮膚片狀紅潤、充血，溫度升高，伴頭痛、頭暈、口干、心悸、煩躁，持續(xù)約3～4min，繼而出汗，（血管收縮）汗出熱退。（2）血FSH升高或正常，E2水平可升高、降低或正常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準[3]（1）病史：年齡大于40周歲。（2）主要癥狀：月經紊亂或絕經時間出現(xiàn)烘熱汗出，或情緒改變。（3）次要癥狀：腰背酸痛，頭暈耳鳴；或脅肋疼痛，乳房脹痛，頭痛；或心悸，煩躁易怒；或手足心熱，陰道干燥灼熱，口干；或腰背冷痛，形寒肢冷，精神萎靡，面浮肢腫，性欲淡漠，小便清長，夜尿多等。（4）舌淡紅或偏紅、苔薄白或薄黃，脈細數(shù)或沉細。具備疾病診斷中的（1）、（2）和/或兼見次要癥狀中的2項以上，結合舌脈即可診斷。

1.2.3 證候診斷標準[4]（1）腎陰虛證：絕經前后陣發(fā)性烘熱汗出，夜間尤甚，伴頭暈目眩，口干咽燥，腰膝酸軟，或月經先期，經量時多時少，色紅質稠，舌質紅少苔，脈細數(shù)。（2）腎陰陽俱虛證：經斷前后既見陣發(fā)性烘熱汗出、頭暈耳鳴、腰膝酸軟等腎陰虛證，又見畏寒、怕風、浮腫等陽虛證，舌質淡、苔薄，脈沉弱。（3）營衛(wèi)不調、經氣不利證：烘熱汗出，汗出后惡風畏寒，頭痛頭暈，心悸失眠，心煩易怒，晨起口苦，甚至惡心不欲飲食，舌淡紅、苔薄黃，脈弦。

1.3 納入標準 （1）符合西醫(yī)圍絕經期綜合征血管舒縮功能失調診斷標準及中醫(yī)病證診斷標準；（2）年齡40歲以上；（3）患者知情同意。

1.4 排除標準 （1）合并原發(fā)性高血壓、原發(fā)性低血壓及慢性貧血者；（2）雙側卵巢切除、卵巢腫瘤和卵巢功能早衰者；（3）年齡＜40歲；（4）合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病，精神病患者；（5）未按規(guī)定治療而無法判斷療效者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)內孕酮片（克齡蒙，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130006）口服，每日1片，無間斷地服用21d（11片白片，10片淺橙紅色片），撤退性出血第5天重復使用此法。

2.2 治療組 給予中藥柴胡桂枝湯免煎散劑口服。藥物組成：柴胡10g，黃芩10g，半夏10g，黨參10g，桂枝10g，白芍10g，炙甘草6g，生姜6g，大棗10g，生龍骨30g，生牡蠣30g，浮小麥10g，遠志10g。由廣東一方制藥有限公司提供的一方智能調配系統(tǒng)統(tǒng)一調配，1劑藥兩格，每次1格，每天2次，開水沖服，每日1劑，連續(xù)服用，月經來潮停藥，月經第5天繼續(xù)服用原方。

2組均以1個月經周期為1個療程，共進行3個療程的治療。觀察期間不得服用與本病證有關的其他中西藥物。用藥期間忌食辛辣刺激性食物。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 臨床癥狀評分 采用國內改良的Kupperman評分法和“十五”國家科技支撐計劃重大疑難疾病中醫(yī)防治研究項目成果制定的絕經綜合征（中醫(yī)）評定量表（CMRS 35）[5]，分別于治療前、治療結束后進行評價。

3.1.2 激素水平檢測 采用放射免疫法于月經自然周期或孕酮撤退性出血后的第2～3天檢測FSH、LH、E2，治療前、后各測定1次。

3.1.3 子宮內膜厚度檢測 患者于接受治療前1天及結束治療后1天，行婦科彩超檢查，測定其子宮內膜厚度（EM）。

3.1.4 安全性評價 記錄治療期間2組發(fā)生的所有不良事件，并進行分析。

3.2 療效判定標準

3.2.1 綜合療效判定標準 療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：臨床癥狀消失，理化檢查結果恢復相應水平，積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀明顯好轉，理化檢查結果基本恢復相應水平，積分減少≥70%，＜95%；有效：臨床癥狀有所好轉，理化檢查結果有所改善，積分減少≥30%，＜70%；無效：癥狀、體征、理化指標均無好轉或惡化，積分減少＜30%。[6]

3.2.2 中醫(yī)證候療效判定標準 參考文獻[5]中絕經綜合征（中醫(yī)）評定量表中療效指數(shù)進行中醫(yī)證候療效評定。根據絕經綜合征（中醫(yī)）評定量表中療效指數(shù)進行中醫(yī)證候療效評定。療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：治療后臨床癥狀基本消失，n≥95%；顯效：治療后臨床癥狀明顯減輕，n≥70%，＜95%；有效：治療后臨床癥狀減輕不明顯，n≥30%，＜70%；無效：治療后臨床癥狀無變化或加重，n＜30%。[6]

3.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結果

3.4.1 綜合療效比較 治療組47例，痊愈16例，顯效14例，有效13例，無效4例，總有效率91.49%；對照組45例，痊愈17例，顯效10例，有效13例，無效5例，總有效率88.89%。2組總有效率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），說明2組綜合療效相似。

3.4.2 中醫(yī)證候療效比較 治療組47例，痊愈15例，顯效11例，有效18例，無效3例，總有效率93.62%；對照組45例，痊愈8例，顯效6例，有效19例，無效12例，總有效率73.33%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P＜0.05），治療組較對照組能顯著改善中醫(yī)癥狀。

3.4.3 國內改良的Kupperman評分和潮熱汗出比較 見表1。

3.4.4 血清內分泌激素水平及子宮內膜厚度變化比較 見表2。

3.5 不良反應比較 治療結束后，對照組患者中有7例出現(xiàn)乳房脹痛，1例發(fā)生乳腺增生。治療組患者中沒有出現(xiàn)不良反應。

4 討論

絕經是女性生命過程中必經的一個生理階段。西醫(yī)認為圍絕經期婦女主要是由于卵巢功能逐漸減退，體內卵巢激素水平下降，從而導致神經遞質、細胞因子和激素失衡而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀，即圍絕經期綜合征。近年來，隨著神經和分子生物學的迅速發(fā)展，人們對圍絕經期綜合征的發(fā)病機制有了許多新的認識，研究也從以前單純的雌激素、內分泌、單胺類遞質學說等上升到多系統(tǒng)結合的神經-內分泌-免疫（NEI）網絡學說。該學說認為圍絕經期女性隨著機體的衰老，整體的免疫系統(tǒng)功能也隨之下降，從而導致機體免疫應答的增強或減弱。有研究表明CD3+及CD4+亞群降低，CD8+亞群增高，還表現(xiàn)為免疫細胞的構成比發(fā)生變化。同時，圍絕經期的內分泌改變主要表現(xiàn)為卵巢分泌的雌二醇和孕酮減少，刺激垂體分泌促性腺激素增多。此外，該學說亦認為β-內啡肽（β-EP）作為一種神經介質，在調控血管、調節(jié)情緒方面有著重要的作用，當圍絕經期患者雌激素水平下降，一方面可導致對NE的緊張性抑制作用減弱，從而影響心血管系統(tǒng)和下丘腦視前區(qū)的散熱中樞引起心悸、心煩、潮熱等癥狀；另一方面可能直接影響散熱中樞導致潮熱、出汗[7]。

表1 治療組與對照組治療前后國內改良的Kupperman評分與潮熱汗出比較（±s） 分

表1 治療組與對照組治療前后國內改良的Kupperman評分與潮熱汗出比較（±s） 分

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) Kupperman總分 潮熱汗出治療前 治療后 治療前 治療后治療組 47 24.65±5.13 6.64±4.27*△ 2.13±0.28 1.24±0.42*△對照組 45 25.08±4.67 10.72±4.91* 2.08±0.31 1.89±0.24*

圍絕經期綜合征中醫(yī)古籍尚無專篇記載，多散見于“年老血崩”“臟躁”“百合病”等病證的論述中。根據圍絕經期綜合征血管舒縮功能失調的癥狀表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學“絕經前后諸證”范疇。通過多年觀察，我們認為圍絕經期綜合征血管舒縮功能失調的主要病機責之于腎虛，主要發(fā)病機制為營衛(wèi)失調，少陽樞機不利，臨床治療宜調和營衛(wèi)，疏利三焦，平衡陰陽[8]。柴胡桂枝湯出自《傷寒論》，為小柴胡湯與桂枝湯之合方，原治太陽表邪不解，病邪轉入少陽所致之太陽少陽并病，方以小柴胡湯和解少陽樞機，以桂枝湯外和營衛(wèi)，以解太陽之邪，是為太少兩解之方。該方中小柴胡湯尚可疏肝解郁，清熱除煩，理脾扶正，與圍絕經期綜合征潮熱汗出病機恰為合拍，該方以“和”為法，用之可使肝氣條達，少陽樞機運轉，郁于半表半里之邪熱得除；桂枝湯為桂枝甘草湯辛甘化陽與芍藥甘草湯酸甘化陰之合，用之可外和營衛(wèi)，內調陰陽、理脾胃，自古即為烘熱汗出之效方，《傷寒論》中以之治療“臟無他病，時發(fā)熱自汗出而不愈者”即是明證[9]。

既往臨床研究表明，柴胡桂枝湯治療反復呼吸道感染患兒，不僅可顯著改善臨床癥狀，且能顯著改善免疫功能指標，提高CD3、CD4淋巴細胞轉化率[10]。而動物實驗進一步表明，該方具有較好的抗氧化作用，可促進清除自由基、調節(jié)胺類神經遞質，具有明顯的抗衰老作用[11]。本研究結果亦顯示，其能顯著降低血FSH、LH水平而不會引起E2水平升高，從而降低乳腺癌發(fā)病風險。綜合既往研究及本項目結果，我們初步推測柴胡桂枝湯治療圍絕經期綜合征的作用機制可能是直接通過調節(jié)激素水平，或間接通過調節(jié)神經遞質，改善免疫功能，從而達到機體的穩(wěn)定協(xié)調，最終改善圍絕經期綜合征的臨床癥狀。然因樣本量及觀察時點有限，仍需要我們后期進一步對柴胡桂枝湯的作用機制進行更長時間及更大樣本的研究和評估。

表2 治療組與對照組治療前后FSH、LH、E2及子宮內膜厚度比較（±s）

表2 治療組與對照組治療前后FSH、LH、E2及子宮內膜厚度比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) FSH（IU/L） LH（IU/L） E2（pg/mL） 子宮內膜厚度（mm）治療組 治療前 50 31.17±13.03 26.23±14.82 29.61±18.51 3.44±1.03治療后 47 18.62±10.39* 14.25±12.64* 32.44±16.79△ 4.06±1.08*對照組 治療前 50 30.34±12.47 25.61±16.28 28.20±18.34 3.36±1.14治療后 45 20.44±13.65* 18.24±13.41* 42.59±17.43* 4.11±0.47*