心房纖維化與基質(zhì)消融

張茹霞 綜述 蔡衡 審校

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科,天津 300052)

心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)的進(jìn)步得益于對(duì)發(fā)病機(jī)制的理解與應(yīng)用，近年研究表明，心房纖維化是心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制的重要部分，對(duì)其進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融可以提高手術(shù)成功率。在心房顫動(dòng)病程進(jìn)展過程中，心房纖維化的程度不斷加重，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，前者表現(xiàn)為心房容積擴(kuò)大和低電壓區(qū)面積增加，而后者則表現(xiàn)為心房有效不應(yīng)期縮短、傳導(dǎo)速度減慢和竇房結(jié)功能紊亂等，這將進(jìn)一步促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)展[1]。動(dòng)物研究表明，心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，心房纖維化程度和心肌細(xì)胞脂肪負(fù)荷越重[2-3]，而心房纖維化程度又可提示心房顫動(dòng)的嚴(yán)重程度，影響射頻導(dǎo)管消融成功率。

因此，“心房纖維化”概念促使人們對(duì)心房顫動(dòng)分類重新思考：是否可以在原病程分類的基礎(chǔ)上，通過增加一些特定的輔助檢查來進(jìn)一步細(xì)化分類，如“持續(xù)性心房顫動(dòng)，心房纖維化程度Ⅱ級(jí)”？這將有助于醫(yī)生選擇最佳方案去管理心房顫動(dòng)患者。

1 心房纖維化的評(píng)估方法

1.1 延遲增強(qiáng)核磁共振成像

延遲增強(qiáng)核磁共振成像(delayed-enhancement magnetic resonance imaging， DE-MRI)是一種評(píng)估心房纖維化基質(zhì)的無創(chuàng)性手段，通過向患者體內(nèi)注射造影劑，15～20 min后即可見纖維化區(qū)與健康心肌呈現(xiàn)不同程度的增強(qiáng)圖像(圖1)。而心房纖維化區(qū)在電壓標(biāo)測(cè)下表現(xiàn)為慢而有序的心房電活動(dòng)，比健康心肌的電壓低，該區(qū)域正是DE-MRI成像中顯示的心房纖維化區(qū)，且為病理學(xué)研究證實(shí)(圖2)。故根據(jù)DE-MRI顯示的心房纖維化區(qū)進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融可以提高射頻導(dǎo)管消融術(shù)成功率[4]。多中心DCEAAF研究也證實(shí)，射頻導(dǎo)管消融術(shù)前評(píng)估心房纖維化程度可以預(yù)測(cè)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)或發(fā)生其他心律失常的可能性[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，心房纖維化程度和心房顫動(dòng)病程的相關(guān)性并不明顯[6]，即心房顫動(dòng)類型并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心房纖維化的程度，故DE-MRI顯得尤為重要。盡管在DE-MRI 指導(dǎo)下射頻導(dǎo)管消融可以提高手術(shù)成功率，但DE-MRI在評(píng)估心房纖維化基質(zhì)時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)無效、不準(zhǔn)確等情況，故將其廣泛應(yīng)用于臨床還需要進(jìn)一步探索。

(改編自：Pim Gal,et al.Magnetic resonance imaging of atrial fibrosis:redefining atrial fibrillation to a syndrome[J].Eur Heart J,2017,38(1):14-19.)

注：3例需外科手術(shù)干預(yù)的心臟病受試者分別接受DE-MRI檢查并建立3D模型，在術(shù)中從左房壁取活檢行病理檢查，A為無心房顫動(dòng)病史的其他心臟病患者；B為伴有輕度纖維化的心房顫動(dòng)患者；C為伴有嚴(yán)重纖維化的心房顫動(dòng)患者。應(yīng)用Masson染色，膠原纖維呈藍(lán)色，心肌為紅色；紅色小框?yàn)榛顧z部位。(改編自McGann C,et al.Atrial fibrillation ablation outcome is predicted by left atrial remodeling on MRI[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2014,7(1):23-30.)

1.2 電解剖下電壓標(biāo)測(cè)

電解剖下電壓標(biāo)測(cè)(electroanatomic voltage mapping，EAVM)是將心房解剖結(jié)構(gòu)重建并進(jìn)行電壓標(biāo)測(cè)的方法，國(guó)內(nèi)主要有Carto和Ensite兩種三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)。電生理學(xué)家發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)下有三種形式的心房電位：?jiǎn)坞娢?、雙電位和心房碎裂電位(complex fractionated atrial electrograms，CFAEs)，EAVM標(biāo)測(cè)CFAEs具有良好的穩(wěn)定性。目前認(rèn)為，CFAEs是在適當(dāng)異質(zhì)性基質(zhì)存在時(shí)，局部觸發(fā)灶導(dǎo)致的高頻折返驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)子在傳播過程中遇到各種功能或解剖障礙碎裂為更多的轉(zhuǎn)子，進(jìn)而引起顫動(dòng)樣傳導(dǎo)造成的，通常表現(xiàn)為低電壓(≤0.15 mV)；其特征是：(1)在10 s記錄周期內(nèi)，心房電圖上的心房波≥2個(gè)波折，和/或延長(zhǎng)激動(dòng)復(fù)合波引起圍繞基線的連續(xù)波折振顫；(2)在平均10 s的記錄周期內(nèi)，心房電位的平均周長(zhǎng)嚴(yán)重縮短(<120 ms)。CFAEs的出現(xiàn)通常表明該部位的心房組織發(fā)生了電重構(gòu)，同時(shí)也提示為纖維化基質(zhì)，其主要分布在肺靜脈、左房前壁、間隔部、左心耳、冠狀竇、左房頂部、左后間隔和二尖瓣峽部[7-8]，但其是否真正代表心房纖維化區(qū)域還存在爭(zhēng)議。

2 基質(zhì)改良策略

射頻導(dǎo)管消融是心房顫動(dòng)患者節(jié)律控制的主要手段。目前，環(huán)肺靜脈隔離術(shù)(circumferential pulmonary vein isolation，CPVI)是主要術(shù)式，但不同個(gè)體成功率不同，提示存在維持心房顫動(dòng)的心房基質(zhì)。隨著人們對(duì)心房纖維化的認(rèn)知，針對(duì)心房基質(zhì)消融有望進(jìn)一步提高成功率。

2.1 CPVI的基質(zhì)改良

肺靜脈及其前庭的電-結(jié)構(gòu)重構(gòu)為心房顫動(dòng)的觸發(fā)和維持創(chuàng)造了條件。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，心房顫動(dòng)時(shí)肺靜脈和左房?jī)?nèi)壓力明顯增高，且高于右房，而壓力波形顯示其自上肺靜脈-左房連接處向外傳導(dǎo)，提示其壓力升高可能是機(jī)械性擴(kuò)張的宏觀基礎(chǔ)。隨著心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，加之神經(jīng)體液因素，心肌纖維將拉長(zhǎng)，細(xì)胞間質(zhì)纖維化，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為肺靜脈及前庭結(jié)構(gòu)重構(gòu)；另一方面，心肌細(xì)胞能量代謝異常造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載及膜上離子通道表達(dá)異常，使得心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期縮短，即肺靜脈及前庭的電重構(gòu)[9]。因此，CPVI將消融區(qū)域擴(kuò)展至肺靜脈前庭，不僅隔離了肺靜脈內(nèi)的觸發(fā)灶，而且改良了心房顫動(dòng)維持的基質(zhì)。在隨機(jī)臨床研究中，圍繞同側(cè)2個(gè)肺靜脈“大”隔離比每個(gè)肺靜脈單獨(dú)“小”隔離的消融成功率更高[10]。最近一項(xiàng)針對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者肺靜脈前庭區(qū)隔離的20年隨訪數(shù)據(jù)顯示，肺靜脈前庭區(qū)隔離要比未行或者部分肺靜脈前庭隔離患者的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率更低[11]。然而，另一種觀點(diǎn)認(rèn)為心房顫動(dòng)發(fā)生與維持和肺靜脈前庭無關(guān)，其理論基礎(chǔ)是接受CFAEs消融、神經(jīng)節(jié)(ganglian plexus，GPs)消融或是外科迷宮術(shù)的患者并未進(jìn)行肺靜脈前庭區(qū)消融，但其療效和肺靜脈前庭區(qū)消融相似。

2.2 線性射頻導(dǎo)管消融

單純CPVI治療持續(xù)性心房顫動(dòng)效果仍然有限，借鑒心房顫動(dòng)外科迷宮術(shù)發(fā)展起來的左房線性消融，可終止左房?jī)?nèi)折返。常見的線性消融部位為左房頂部線、二尖瓣環(huán)峽部線和左房前壁線等。在采用線性消融并達(dá)確定阻滯的患者中，90%患者1.5年內(nèi)未復(fù)發(fā)[12]，不僅針對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)，甚至對(duì)于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，CPVI+線性消融比單純CPVI獲益更大[13-14]；但是最初上述消融線僅憑經(jīng)驗(yàn)和純粹解剖定義，沒有強(qiáng)調(diào)個(gè)體化心房基質(zhì)消融，因而，STAR AF Ⅱ的研究結(jié)果提示CPVI+線性消融的成功率并不優(yōu)于單純CPVI[15]。

近來研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分CFAEs和部分左房線性消融區(qū)是重疊的，并且也證實(shí)了在肺靜脈隔離的基礎(chǔ)上進(jìn)行左房線性消融可消除大部分CFAEs[16]，故根據(jù)術(shù)中標(biāo)測(cè)CFAEs情況選擇合適的左房消融線，便成為一種強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的基質(zhì)改良策略。線性消融也有其局限性：長(zhǎng)期隨訪顯示，74%患者由于不完全線性損傷導(dǎo)致心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)或發(fā)生漏點(diǎn)相關(guān)性房性心動(dòng)過速[17]；更重要的是，線性消融的部位尚不統(tǒng)一，不同消融徑路的最佳預(yù)后尚不明確。

2.3 CFAEs射頻導(dǎo)管消融

CFAEs區(qū)是心房顫動(dòng)發(fā)生與維持的基質(zhì)，CFAEs區(qū)的程度和CPVI的成功率相關(guān)，消融CFAEs可以提高心房顫動(dòng)消融成功率，甚至Nademanee等[18]認(rèn)為不隔離肺靜脈，僅消融CFAEs，也可有效治療慢性心房顫動(dòng)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究顯示，陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)患者應(yīng)用CPVI聯(lián)合CFAEs消融比任一單一術(shù)式消融成功率更高[19]；但由于目前尚存在諸多問題，如各電生理中心對(duì)CFAEs的理解不同，記錄及分析方法存在差異，術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)參差不齊，消融終點(diǎn)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，消融造成的心房損傷增大，以及術(shù)后“醫(yī)源性”心律失常發(fā)生率更高等，因而目前CFAEs消融多作為CPVI的附加措施。STAR AFⅡ研究也提示，CPVI+CFAEs消融的成功率并不優(yōu)于單純CPVI[15]。因而，今后還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)一步評(píng)估其效果。

2.4 GPs射頻導(dǎo)管消融

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在心房顫動(dòng)的誘發(fā)和維持中起重要作用，GPs大多位于肺靜脈開口外，這些位置與CFAEs區(qū)高度吻合。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，持續(xù)性心房顫動(dòng)CFAEs的產(chǎn)生可能是由于GPs過度激活，消融GPs可以減弱CFAEs的產(chǎn)生[20]，而CFAEs消融能導(dǎo)致消融位點(diǎn)心外膜脂肪墊內(nèi)GPs損傷[18]，且meta分析認(rèn)為心臟去神經(jīng)化(包括CFAEs或GPs消融)可顯著提高心房顫動(dòng)患者竇性心率的維持。目前國(guó)內(nèi)外尚缺少關(guān)于GPs消融治療心房顫動(dòng)的雙盲、隨機(jī)、多中心、大樣本的臨床研究。

3 創(chuàng)新的射頻導(dǎo)管消融策略

3.1 EAVM指導(dǎo)下的基質(zhì)改良

在竇性心律下應(yīng)用EAVM標(biāo)測(cè)出左心房纖維化基質(zhì)的集中區(qū)域并進(jìn)行隔離，即纖維化區(qū)域的BOX隔離(box isolation of fibrotic areas，BIFAs)。電生理學(xué)家將該方法應(yīng)用到陣發(fā)性心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)但肺靜脈永久隔離的患者中，前壁纖維化區(qū)域行環(huán)形隔離并與環(huán)右側(cè)肺靜脈隔離線連接，后壁纖維化區(qū)域用頂部線加后壁線隔離并與兩側(cè)環(huán)肺靜脈隔離線連接(圖3)。在觀察到良好的臨床效果后，電生理學(xué)家將該方法擴(kuò)展到慢性心房顫動(dòng)患者。

注：A和B分別為左房前壁、后壁纖維化區(qū)域，C為前壁和后壁纖維化區(qū)域的BOX隔離以及驗(yàn)證結(jié)果。(改編自Kottkamp H,et al.Box Isolation of Fibrotic Areas(BIFA)：A Patient-Tailered Substrate Modification Approach for Ablation of Atrial Fibrillation[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2016,27(1):22-30.)

德國(guó)漢堡中心針對(duì)慢性心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融首先應(yīng)用單純CPVI，隨訪5年使24%的患者恢復(fù)竇性心律，而CPVI后未恢復(fù)竇性心律者，應(yīng)用CFAEs射頻導(dǎo)管消融和/或左房線性射頻導(dǎo)管消融和/或上腔靜脈隔離，隨訪5年可使46%的患者維持竇性心律，該研究發(fā)現(xiàn)肺靜脈和心房是慢性心房顫動(dòng)發(fā)生與維持的基質(zhì)[21]；但是具體哪個(gè)部位是心房纖維化區(qū)域，有的根據(jù)解剖定義心房纖維化基質(zhì)區(qū)域，CPVI基礎(chǔ)上行左房后壁BOX隔離，該基質(zhì)改良術(shù)式是添加左房頂部線，左房后壁形成隔離線達(dá)到該區(qū)域完全隔離(圖4)。然而實(shí)際上每個(gè)患者纖維化基質(zhì)集中區(qū)域不同，該術(shù)式?jīng)]有強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。相比之下，BIFA的基質(zhì)改良強(qiáng)調(diào)了個(gè)體化，檢測(cè)并隔離了真正的心房纖維化區(qū)域。

注：后前位下電解剖標(biāo)測(cè)，射頻導(dǎo)管消融前后竇性心律下lasso電極標(biāo)測(cè)到左房后壁的肺靜脈電位，BOX隔離區(qū)域用紅點(diǎn)標(biāo)記，BOX隔離后電沉默區(qū)用灰色標(biāo)記。竇性心律下左房后壁標(biāo)測(cè)不到心房激動(dòng)，表明達(dá)到后壁隔離。(改編自Kumagai K,et al.A new approach for complete isolation of the posterior left atrium including pulmonary veins for atrial fibrillation[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2007,18(10):1407-1452.)

3.2 轉(zhuǎn)子消融

轉(zhuǎn)子是指規(guī)則的功能性折返激動(dòng)，可能是心房顫動(dòng)驅(qū)動(dòng)灶。有研究顯示心房重構(gòu)增加心房傳導(dǎo)的各向異性和心內(nèi)膜與心外膜之間的跨壁離散度，后者與轉(zhuǎn)子相關(guān)[22-23]。Narayan 等[24-25]根據(jù)該假說設(shè)計(jì)了局灶激動(dòng)與轉(zhuǎn)子(focal impulse and rotor modulation，F(xiàn)IRM)射頻導(dǎo)管消融方法(圖5)，先后多項(xiàng)研究結(jié)果驗(yàn)證了CPVI+FIRM射頻導(dǎo)管消融的患者竇性心律維持率顯著升高。盡管上述研究闡明了FIRM射頻導(dǎo)管消融效果良好，但就其機(jī)制和臨床層面，有的學(xué)者認(rèn)為轉(zhuǎn)子保持高度的穩(wěn)定性[26]，而有的學(xué)者則發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)子非常不穩(wěn)定[27-28]，因此轉(zhuǎn)子射頻導(dǎo)管消融存在爭(zhēng)議。Shivkumar 等研究表明，接受 CPVI+轉(zhuǎn)子射頻導(dǎo)管消融或單獨(dú)轉(zhuǎn)子射頻導(dǎo)管消融的患者，單次成功率更低，長(zhǎng)期心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率更高[29]。究其原因可能是該標(biāo)測(cè)電極技術(shù)專利未能在臨床廣泛開展，所以缺乏大規(guī)模的臨床對(duì)照結(jié)果。此外，Haissaguerre 等[28]利用體表 252 電極和胸部CT掃描等無創(chuàng)方法，進(jìn)行轉(zhuǎn)子標(biāo)測(cè)和射頻導(dǎo)管消融，可以使 75%早期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者轉(zhuǎn)為竇性心律。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心研究，即FIRM射頻導(dǎo)管消融隨機(jī)化臨床試驗(yàn)[ClinicalTrials.gov;NCT02274857]，將比較 CPVI+轉(zhuǎn)子射頻導(dǎo)管消融及單獨(dú) CPVI 治療心房顫動(dòng)的有效性，其結(jié)果即將面世。

注：A為左房接觸式多電極標(biāo)測(cè)，B為有序的左房轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)雙房電位紊亂(比例尺1 s)， C為簡(jiǎn)化的局部空間轉(zhuǎn)子。(改編自Narayan SM,et al.Treatment of atrial fibrillation by the ablation of localized sources:COFIRM(Conventional Ablation for Atrial Fibrillation With or Without Focal Impulse and Rotor Modulation)trial[J].JACC,2012,60(7):628-636.)

4 小結(jié)與展望

基質(zhì)改良可提高心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融的成功率，但其術(shù)式不一，成功率不完全令人滿意。不能達(dá)到射頻導(dǎo)管消融損傷的持久性是導(dǎo)致心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的主要問題；其次，目前評(píng)估心房纖維化基質(zhì)的手段尚不成熟，具體標(biāo)準(zhǔn)、低電壓區(qū)定義尚無明確定論；再者，目前射頻導(dǎo)管消融術(shù)式都是針對(duì)左房的纖維化基質(zhì)，而忽略了彌漫的心房纖維化，右房纖維化基質(zhì)是否需要干預(yù)？希望在未來隨著對(duì)心房纖維化基質(zhì)的研究進(jìn)展，能發(fā)展出更佳的基質(zhì)改良術(shù)式，造福廣大心房顫動(dòng)患者。