肝細(xì)胞癌的局部治療

楊柏帥 袁敏

肝細(xì)胞癌(HCC)是我國(guó)位居第4的常見(jiàn)惡性腫瘤，也是位居第2 的腫瘤致死原因。 2018版巴塞羅那分期(BCLC)推薦，極早期(BCLC 0期)、早期(BCLC A期)和中期(BCLC B期)患者建議行局部治療[1]。2019版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中國(guó)肝癌(CNLC)分期推薦，CNLC Ia-IIIa期患者，建議首選局部治療[2]。廣義的局部治療涵蓋了手術(shù)切除、肝移植、局部消融、經(jīng)動(dòng)脈治療、放療等。但在臨床實(shí)踐中，僅根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、肝功能分級(jí)和體力狀況評(píng)分確定優(yōu)先治療策略具有一定局限性，需要考慮更多因素，往往超出臨床實(shí)踐指南中的一般建議，需要多學(xué)科協(xié)作綜合考慮，制定個(gè)體化診療方案。本文著重介紹局部治療中的手術(shù)切除、局部消融和經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)，介紹最新理念及技術(shù)，闡述不同治療的優(yōu)缺點(diǎn)，為臨床治療決策提供依據(jù)。[1]

一、局部消融和手術(shù)切除

消融適用于BCLC 0期、A期(或CNLC Ia-IIa期)，肝功能Child A～B級(jí)，體力狀態(tài)評(píng)分0～2分的患者。BCLC分期推薦0-A期患者優(yōu)先考慮手術(shù)切除，A期患者也可考慮肝移植(我國(guó)推薦CNLC Ia-IIa期均首選手術(shù)切除)。雖然肝移植具有同時(shí)治愈腫瘤和肝硬化的優(yōu)勢(shì)，但限于供體的缺乏和篩選標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)苛，我們主要探討手術(shù)切除和消融之間的選擇。

目前傾向于推薦肝靜脈壓力梯度(HVPG)>10 mmHg的患者行消融治療，這部分患者若進(jìn)行腫瘤手術(shù)切除，術(shù)后肝功能失代償發(fā)生率高、生存率顯著下降。彈性超聲測(cè)量肝硬度是另一種評(píng)估肝硬化程度的方法，也能預(yù)測(cè)預(yù)后，但實(shí)用性有限[3]。肝儲(chǔ)備功能檢測(cè)也是如此，在亞太地區(qū)，多推薦吲哚箐綠(ICG)試驗(yàn)，認(rèn)為ICG-R15<30%是手術(shù)切除的必要條件，在歐美國(guó)家，也有研究推薦13C標(biāo)記的美沙西丁(Methacetin)呼氣試驗(yàn)。此外，肥胖、糖尿病和相關(guān)合并癥等因素也可能使手術(shù)更趨復(fù)雜化。腫瘤的位置也是關(guān)鍵因素，中央型的腫瘤傾向于消融，鄰近膽囊或大血管的病灶傾向手術(shù)切除。病灶鄰近溫度敏感的肝外結(jié)構(gòu)如胃腸道，已不再是消融的絕對(duì)禁忌證[4]。對(duì)于位置特殊的腫瘤，也可選擇無(wú)水酒精瘤內(nèi)注射，但應(yīng)限于<2 cm的病灶，超過(guò)此直徑，腫瘤局部復(fù)發(fā)率顯著高于物理消融。直徑≤3 cm的腫瘤消融效果最好。對(duì)于這些患者，建議消融術(shù)前或術(shù)中聯(lián)合化療栓塞或單純栓塞，聯(lián)合治療可以提高腫瘤控制率，對(duì)于病灶較大或多發(fā)的患者，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的獲益尚需隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。對(duì)于手術(shù)切除來(lái)說(shuō)，腫瘤大小并不是預(yù)后的決定性因素，盡管腫瘤越大，微血管侵犯的可能性越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大，但如果影像學(xué)檢查明確為單發(fā)的大腫瘤，仍可考慮手術(shù)切除。在頭對(duì)頭研究中，局部消融相較手術(shù)切除可能有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)切除的范圍包括了腫瘤和足夠的安全切緣，安全切緣很可能囊括了影像學(xué)檢測(cè)不到的微衛(wèi)星灶，這是消融較難達(dá)到的。在BCLC 0期患者中，衛(wèi)星灶發(fā)生率低，安全切緣對(duì)于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響不大。而衛(wèi)星灶的存在預(yù)示著高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即使根治性切除后，也可能出現(xiàn)肝內(nèi)遠(yuǎn)處或肝外復(fù)發(fā)。在患者生存率無(wú)差異的同時(shí)，消融術(shù)相對(duì)更安全。消融術(shù)的并發(fā)癥包括：出血、腫瘤種植、鄰近器官或膽道損傷；而切除術(shù)，即使是腹腔鏡手術(shù)，也可能導(dǎo)致更高的并發(fā)癥發(fā)生和更長(zhǎng)的住院時(shí)間[5-6]。既往挽救性肝移植患者，由于腫瘤或自身原因，如復(fù)發(fā)病灶超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)、高齡和出現(xiàn)新的合并癥，僅約1/3的患者最終能順利肝移植[7]。

最常用的消融技術(shù)是射頻消融(RFA)，其次是微波消融(MWA)，微波升溫快，熱沉效應(yīng)小，可用于鄰近血管的病灶，但尚無(wú)數(shù)據(jù)證實(shí)其擁有更好的OS。因此，目前認(rèn)為這兩種技術(shù)療效相當(dāng)[8]。冷凍消融尚未顯示出明顯優(yōu)越性，總體證據(jù)等級(jí)低于熱消融，但也具備較好的應(yīng)用潛力。激光消融范圍控制更精確，療效不劣于射頻消融，但其消融范圍較小，需要更多的布針，因此不作為臨床常規(guī)使用。不可逆電穿孔是一項(xiàng)新技術(shù)，基于強(qiáng)電流脈沖導(dǎo)致的細(xì)胞膜穿孔誘導(dǎo)凋亡，其對(duì)血管和膽管可以有效保護(hù)，因此適用于非常鄰近血管或膽管的腫瘤，缺點(diǎn)是成本高，需要深度麻醉、完全肌松、心臟同步等技術(shù)，且對(duì)布針精度要求較高。立體定向體部放療(SBRT)在特定病例中具有良好的療效，兩項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)顯示其腫瘤局部控制效果良好，不亞于RFA[9-10]，但尚缺乏長(zhǎng)期數(shù)據(jù)支持。

肝細(xì)胞癌局部治療5年復(fù)發(fā)率達(dá)到70%，包括治療前腫瘤細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散導(dǎo)致的復(fù)發(fā)和新發(fā)腫瘤。臨床上無(wú)法精準(zhǔn)識(shí)別這兩種情況，通常采用兩年的截止時(shí)間區(qū)分，但增殖速率較低的播散性細(xì)胞導(dǎo)致的肝外復(fù)發(fā)可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能被識(shí)別。[2]

二、TACE及其他經(jīng)動(dòng)脈途徑治療

TACE更適用于BCLC B期(相當(dāng)于CNLC IIb-IIIa期)患者，對(duì)于中期肝細(xì)胞癌患者，TACE較最佳支持治療能顯著延長(zhǎng)OS，各指南均將其作為標(biāo)準(zhǔn)治療[1-2]。最初的兩項(xiàng)研究采用傳統(tǒng)TACE，向腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)注射碘油和化療藥物混合乳劑，再用明膠海綿做近端栓塞。2006年推出載藥微球TACE，療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)TACE，但由于化療藥物在體循環(huán)中濃度降低，不良反應(yīng)減少，手術(shù)耐受性提高。這兩種技術(shù)被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)?，在臨床實(shí)踐中可常規(guī)使用?？瞻姿ㄈ?TAE)在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中不劣于傳統(tǒng)TACE，但該試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，其中1/3的患者是BCLC C期，且有大量血管侵犯病例，而且其中位OS也僅約20個(gè)月[11]。在另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，TACE優(yōu)于TAE，腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間顯著延長(zhǎng)(10.6個(gè)月對(duì)9.05個(gè)月, P=0.008)，因此不推薦單純TAE。在亞洲廣泛應(yīng)用的經(jīng)動(dòng)脈持續(xù)灌注化療，目前國(guó)際主流觀點(diǎn)認(rèn)為其療效不及TACE，在經(jīng)過(guò)篩選的合并門脈癌栓的患者中可能具有一定優(yōu)勢(shì)。經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞(TARE)的療效尚不確定。兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)TARE對(duì)比索拉非尼均未獲得陽(yáng)性結(jié)果。對(duì)于不能手術(shù)切除或消融的BCLC 0/A期患者，放射性肝段切除是一種治愈性手段。比如某一個(gè)肝段，應(yīng)用較高的放射劑量，可導(dǎo)致腫瘤及載瘤肝段完全壞死。對(duì)于單發(fā)≤5 cm的患者，中位OS在4.4～6.5年之間，具有不錯(cuò)的臨床應(yīng)用前景，但費(fèi)用較高[12]。

所有指南均認(rèn)為，TACE應(yīng)超選擇腫瘤血管，使腫瘤壞死更徹底、正常肝組織損害更小，術(shù)中錐形束CT(CBCT)可有助于定位靶血管，更好地栓塞腫瘤。TACE術(shù)后不推薦常規(guī)使用抗生素，除非患者既往有膽腸吻合手術(shù)史。

中期肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后中位生存期從2.5至4年不等。眾所周知，BCLC B期患者異質(zhì)性高,肝功能差異巨大。BCLC B期患者進(jìn)一步亞型分類已經(jīng)提出，但在臨床實(shí)踐中尚未被廣泛采用[13]。TACE治療前必須考慮肝儲(chǔ)備功能，是否存在肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)(黃疸、腹水)以及腫瘤負(fù)荷和腫瘤類型。血管增生程度、腫瘤無(wú)明確邊界向外浸潤(rùn)，一直被認(rèn)為是獨(dú)立TACE術(shù)后的預(yù)后不良因素，但尚未被任何指南所采納。

單次TACE手術(shù)可以達(dá)到廣泛的腫瘤壞死，最佳的再次治療時(shí)機(jī)尚不明確。最初的研究設(shè)計(jì)兩次TACE治療間隔1～2個(gè)月，這種方式提高了治療應(yīng)答率。目前認(rèn)為，按時(shí)TACE(scheduled TACE)與按需TACE(OnDemand TACE)患者OS無(wú)差異，但按需TACE≥3級(jí)的不良反應(yīng)低、住院時(shí)間短[14]。盡管沒(méi)有證據(jù)支持特定的治療時(shí)間間隔，但還是應(yīng)該按照固定的時(shí)間間隔進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)，評(píng)估腫瘤殘余活性，并在初始治療成功后監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展/復(fù)發(fā)。日本學(xué)者對(duì)于TACE失敗/抵抗做了新的定義[15]，但尚有爭(zhēng)議，未被廣泛接受。每個(gè)再次治療患者都建議行多學(xué)科討論，避免過(guò)度治療。如果隨訪過(guò)程中，出現(xiàn)肝功能持續(xù)損害，或進(jìn)展為血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移，則不建議重復(fù)TACE而應(yīng)尋求其他治療方式。對(duì)于肝功能和體力狀態(tài)良好的晚期肝癌患者(BCLC C期或CNLC IIIa-IIIb期)，TACE也不是絕對(duì)禁忌。

消融、TACE等治療手段可誘導(dǎo)腫瘤壞死，但無(wú)法使腫瘤體積立即縮小，常規(guī)RECIST療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不適用。2010年后mRECIST標(biāo)準(zhǔn)被廣泛采用，[3]盡管這一標(biāo)準(zhǔn)足以評(píng)估治療效果，但腫瘤進(jìn)展的評(píng)價(jià)仍存在爭(zhēng)議。血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是明確的進(jìn)展，但評(píng)估新進(jìn)展的結(jié)節(jié)可能存在困難，特別是<10 mm的腫瘤往往缺乏典型的“快進(jìn)快出”特征[16]。

在常規(guī)BCLC分期推薦框架外，TACE可作為等待肝移植患者的橋接治療，但移植對(duì)于腫瘤大小有嚴(yán)格限制，通?；诿滋m標(biāo)準(zhǔn)。為使患者的病灶在等待肝移植期間維持在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，TACE是最廣泛應(yīng)用的治療手段，如果成功，還可以降低移植術(shù)后復(fù)發(fā)率[17]。其他局部治療如消融、TARE、手術(shù)切除、SBRT也可考慮作為橋接治療。TACE治療的另一個(gè)適應(yīng)證是降期治療。與初始符合移植標(biāo)準(zhǔn)的患者相比，成功降期后再移植的患者生存率相當(dāng)[18]，可能源于降期治療的等待觀察期內(nèi)，部分患者因腫瘤進(jìn)展而被篩選掉未接受移植，而降期成功、進(jìn)入移植程序的患者往往腫瘤生物學(xué)行為較為友好。

三、未來(lái)展望

免疫治療在國(guó)際范圍內(nèi)已獲得廣泛認(rèn)可。雖然Nivolumab和Pembrolizumab單藥治療肝癌的III期試驗(yàn)結(jié)果為陰性(CheckMate 459、KEYNOTE-240)，但仍然讓我們看到了希望，Atezolizumab與Bevacizumab聯(lián)合治療最近被證實(shí)優(yōu)于索拉非尼，有望成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[19]。系統(tǒng)治療中有效藥物組合及用法逐漸增多，如Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab、Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab，但它們?cè)贐CLC B期患者中的作用還需進(jìn)一步探索。

TACE的地位是在沒(méi)有靶向治療和免疫治療的時(shí)代確立的，對(duì)于中期肝癌中腫瘤負(fù)荷較高的患者，系統(tǒng)治療可能更適合作為初始治療。對(duì)于雙葉多發(fā)、較易出現(xiàn)TACE抵抗的患者，日本學(xué)者建議將侖伐替尼前移至初始治療，再按需行TACE，以期在控制腫瘤、維持肝功能、延長(zhǎng)生存期中達(dá)到最優(yōu)化[20]，但尚需進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確證。

理論上，免疫治療可能是局部治療的更佳組合。免疫治療的不良反應(yīng)尤其是肝臟毒性在一些III期臨床試驗(yàn)中較低，同時(shí)，各種局部治療釋放腫瘤抗原，刺激免疫反應(yīng)，理想情況下兩種治療具有協(xié)同作用。這一概念已被Tremelimumab和消融的聯(lián)合治療所證實(shí)[21]，這項(xiàng)研究顯示，聯(lián)合治療具有良好的耐受性，并能在腫瘤內(nèi)部募集CD8+T細(xì)胞。目前，多項(xiàng)II/III期臨床研究正在探索局部治療和各種免疫治療的聯(lián)合，其前景值得期待。