IL-18、TNF-α與高血壓病左室肥厚的相關(guān)性研究

胡耀明 胡秀平

（江西省高安市人民醫(yī)院急診科 高安330800）

左室肥厚是心血管疾病與腦血管疾病的獨立危險因子，其發(fā)病機(jī)制仍不明確。近來研究表明炎癥與左室肥厚密切相關(guān)[1]。目前TNF-α與左室肥厚關(guān)系的研究成為熱門，但I(xiàn)L-18與左室肥厚的關(guān)系研究較少。有研究表明IL-18與左室肥厚有關(guān)[2]，但兩者的關(guān)系仍不明確。作為兩種重要的炎癥因子，在高血壓病合并左室肥厚的患者中IL-18、TNF-α是否存在相互影響，目前尚無相關(guān)性報道。本課題研究IL-18、TNF-α與原發(fā)性高血壓病及左室肥厚的關(guān)系，進(jìn)一步探討高血壓病左室肥厚的發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年3月～2017年2月在高安市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科及急診內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓病患者96例。其中女37例，平均年齡（56.2±9.8）歲；男 59例，平均年齡（58.6±10.2）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)2010年中國高血壓病防治指南制定的高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合原發(fā)性高血壓病的診斷；（2）排除繼發(fā)性高血壓病，嚴(yán)重心臟病，嚴(yán)重肝、腎疾病及腫瘤。所有高血壓病患者分為三組：3級高血壓病患者30例、2級高血壓病患者39例、1級高血壓病患者27例。選擇同期在我院門診體檢身體健康者20例作為對照組，其中女8例，平均年齡（55.4±9.3）歲；男 12例，平均年齡（57.5±9.9）歲。所有受試者均進(jìn)行血脂、血糖、身高、體重、心臟彩色多普勒超聲檢測。

1.2 研究方法

1.2.1 血清IL-18、TNF-α水平檢測 于入院第二天清晨抽取空腹肘靜脈血4 ml，其中2 ml注入干凈試管中，用離心機(jī)分離血清，置-40℃低溫冰箱保存，采用ELISA方法測定IL-18、TNF-α水平。另2 ml行血脂、血糖等檢測。

1.2.2 心臟超聲檢測 所有受試者在入院第2天行彩色多普勒超聲心動圖檢查，檢測并記錄室間隔厚度（IVST）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）及左室后壁厚度（LVPWT）的數(shù)值。左心室質(zhì)量（LVM）應(yīng)用Denn-Cube公 式 計 算 ，LVM=1.04×[（IVST+LVDd+LVPWT）3－LVDd3]－13.6。體表面積計算公式：BSA=0.006 18×身高（cm）+0.012 8×體重（kg）－0.152 9。根據(jù)左心室質(zhì)量及體表面積計算左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI，g/m2）=LVM/BSA。中國目前左心室肥厚參考標(biāo)準(zhǔn)：男性>125 g/m2，女性>120 g/m2。原發(fā)性高血壓病患者按LVMI參考數(shù)值分為：無左心室肥厚（NLVH）組和左心室肥厚（LVH）組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)并行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用（±s）表示，計數(shù)資料行χ2檢驗，組間比較用t檢驗，相關(guān)分析行直線相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 高血壓病患者與對照組年齡、性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；原發(fā)性高血壓病患者血糖、血脂水平及體重指數(shù)與對照組相比較均有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 高血壓病各級分組間及與對照組IL-18、TNF-α水平比較 三組高血壓病患者血清IL-18、TNF-α水平分別與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；3級高血病組 IL-18、TNF-α 水平分別與 2級高血壓病組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），分別與1級高血壓病組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；2 級高血壓病組 IL-18、TNF-α 水平分別與1級高血壓病組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表 1。

表1 高血壓病各級分組及對照組IL-18、TNF-α水平比較（ng/ml，±s）

表1 高血壓病各級分組及對照組IL-18、TNF-α水平比較（ng/ml，±s）

注：與對照組比較，●P＜0.01；與2級高血壓病組比較，▲P＜0.01；與1級高血壓病組比較，△P＜0.01。

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2.3 LVH 組、NLVH 組 IL-18、TNF-α水平比較LVH組血清IL-18、TNF-α水平分別與NLVH組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表 2 LVH 組、NLVH 組 IL-18、TNF-α 水平比較（ng/ml，±s）

表 2 LVH 組、NLVH 組 IL-18、TNF-α 水平比較（ng/ml，±s）

注：與NLVH組比較，*P＜0.01。

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2.4 LVH組IL-18與TNF-α的相關(guān)性及兩者與LVMI的相關(guān)性比較 LVH組與NLVH組LVMI值分別為 （127.63±29.48）g/m2、（99.93±21.72）g/m2。LVH組血清IL-18水平與LVMI在統(tǒng)計學(xué)上呈正相關(guān)（r=0.56，P＜0.01），血清 TNF-α 水平與LVMI在統(tǒng)計學(xué)上呈正相關(guān)（r=0.63，P＜0.01），血清IL-18水平與 TNF-α水平呈正相關(guān)（r=0.43，P＜0.05）。

3 討論

TNF-α是一種多效性細(xì)胞因子，具有抗腫瘤、抗病毒、抗細(xì)菌等作用[3]，其對各類細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞的增殖分化也有調(diào)控作用[4]，TNF-α的所有生物學(xué)效應(yīng)均是通過與其受體結(jié)合后激活了下游信號傳導(dǎo)途徑而實現(xiàn)的。本研究表明隨著高血壓病分級增高，TNF-α水平升高，且各級別間具有顯著性差異，與肖芝秀等[5]的研究結(jié)果相似。說明炎癥水平越高，高血壓病分級級別越高，這表明炎癥因子參與高血壓病發(fā)病機(jī)制。而高血壓病合并心肌肥厚組其水平較無肥厚組水平明顯增高，具有顯著性差異。Navarro-González等[6]研究表明TNF-α與高血壓病左室肥厚靶器官損害有關(guān)，其可能也參與了致左室肥厚的病理生理過程。具體機(jī)制如下：（1）增高的TNF-α損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，使血管分泌的活性物質(zhì)平衡失調(diào)，一氧化氮（NO）合成與釋放減少，內(nèi)皮素（ET）等縮血管物質(zhì)分泌增多，導(dǎo)致血管外周阻力增高，心肌負(fù)荷增加，心肌增殖肥厚。（2）TNF-α增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如膠原酶及膠原纖維連接酶的表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞間質(zhì)合成增多，參與和促進(jìn)心肌肥厚、心肌纖維化的過程。（3）增加細(xì)胞誘生型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌重構(gòu)。（4）Nox2和Nox4 siRNA明顯增強(qiáng)，TNF-α誘導(dǎo)心肌細(xì)胞活性氧、IL-1β及IL-6表達(dá)，是一種新的致心肌重構(gòu)機(jī)制[7]。

IL-18是一種前致炎因子，與高血壓病及冠心病密切相關(guān)，但與左室肥厚的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系仍不明確。近來有研究表明IL-18可能對心室重構(gòu)有重要的作用[8]。本研究顯示，隨血壓升高，IL-18水平增高，且高血壓病患者3個組別水平與對照組比較均有顯著性差異。高血壓病左室肥厚組與非左室肥厚組比較，IL-18水平有顯著性差異（P＜0.01），高血壓病左室肥厚組IL-18水平與LVMI成正相關(guān)（r=0.56，P＜0.01）。OZzbicor等[9]研究表明 IL-18 水平與24 h晝夜平均收縮壓和舒張壓呈正相關(guān)。IL-18水平可獨立預(yù)測普通人群及新診斷的高血壓病患者的LVMI值。以上表明IL-18可能參與了致心肌肥厚過程，其可能的作用機(jī)制：（1）與TNF-α相似，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，促使心肌重構(gòu)。（2）通過PI3K-Akt-GATA4-ANF等多種信號通路致心肌肥厚。（3）IL-18通過促進(jìn)下游炎癥因子（如TNF-α等）分泌增多及AFP（心房鈉尿肽等）減少導(dǎo)致心肌負(fù)荷增加，心肌增殖作用增強(qiáng)致心肌肥厚。目前對IL-18與心肌肥厚的基礎(chǔ)及臨床研究很少，兩者的關(guān)系仍待進(jìn)一步明確。

本研究表明高血壓病左室肥厚組IL-18、TNF-α水平分別與LVMI呈正相關(guān)，且IL-18與TNF-α水平呈正相關(guān)。表明兩者在高血壓病患者左室肥厚發(fā)病機(jī)制中存在著一定聯(lián)系及相互影響，可能是IL-18可促使TNF-α分泌增加；同時IL-18增強(qiáng)TNF-α誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡能力[10]。兩者在炎癥鏈條中相互影響，同時使炎癥鏈下游的炎癥因子如IL-1β及IL-6等分泌增多，從而致心肌肥厚發(fā)生。因此高血壓病左室肥厚是多因素作用的結(jié)果，可能與炎癥因子IL-18、TNF-α相互作用有關(guān)。綜上，炎癥因子IL-18、TNF-α與高血壓病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，可能參與了致左室肥厚的作用，阻斷IL-18、TNF-α致炎癥機(jī)制可能是高血壓病左室肥厚防治的新思路。