Mindin、尿微量白蛋白、胱抑素C對(duì)2型糖尿病腎病的診斷價(jià)值

黃曉文 ，董奕裕 ，陳孟春 ，王科學(xué) ，陸建紅 *

（1．武警浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；2．浙江省榮軍醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

糖尿病腎病 （diabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）最常見的并發(fā)癥之一。其病理特征為腎小球微血管損傷、結(jié)節(jié)性腎小球硬化病變和糖基化產(chǎn)物使系膜細(xì)胞增生，臨床表現(xiàn)為腎小球結(jié)構(gòu)改變、基膜增厚而導(dǎo)致持續(xù)性蛋白尿，腎功能進(jìn)行性下降。早期DKD經(jīng)治療后多可逆轉(zhuǎn)，晚期不可逆轉(zhuǎn)發(fā)展成終末期腎病。因此，早期診斷DKD對(duì)臨床治療非常重要。臨床上以尿微量白蛋白（microalbumin，MA）作為診斷T2DM腎損害的早期指標(biāo)[1]；Mindin與足細(xì)胞損傷密切相關(guān)，而足細(xì)胞損傷是DKD的主要發(fā)病機(jī)制之一[2]；胱抑素 C（cystatin C，Cys-C）是反映腎功能損害的敏感指標(biāo)，也是DKD早期診斷的重要生物標(biāo)記物。本文擬探討這三種指標(biāo)對(duì)T2DM腎病的診斷價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月-2016年11月收治的2型糖尿病患者176例，均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且無IgA腎病、膜性腎病、系膜增生性腎炎、高血壓腎損傷等其他腎臟損害。其中男92例，女84 例，年齡（67．2±19．5）歲；合并高血壓 31 例，冠心病12例。依據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組的DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，根據(jù)尿白蛋白排泄異常的定義[5]，按尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）分為三組，無蛋白尿組（ACR＜30mg/g）、微量白蛋白尿組（ACR≥30～300mg/g）和大量白蛋白尿組（ACR＞300mg/g）。對(duì)照組選擇同期體檢健康人群46例。四組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），詳見表1。

表1 四組的一般資料比較

1.2 方法 收集蛋白尿組及對(duì)照組待檢者24小時(shí)尿量，取混合尿5mL，3500r/min離心10分鐘，取上清液分別測(cè)定尿微量白蛋白、Mindin和尿肌酐。同時(shí)采集空腹靜脈血5mL用于檢測(cè)Cys-C。采用上海基恩膠乳增強(qiáng)免疫比濁法試劑檢測(cè)Cys-C、酶法檢測(cè)尿肌酐（雅培全自動(dòng)生化儀）、MA用免疫散射比濁法檢測(cè) （貝克曼特定蛋白儀）。采用ELISA法（美國(guó)R&D公司）檢測(cè)尿液Mindin，并按照尿液肌酐濃度進(jìn)行校正，即：尿液Mindin相對(duì)含量（ng/mmol）=尿 Mindin（pg/mL）/尿肌酐（μmol/L）×1000。所有項(xiàng)目檢測(cè)均按照說明書。正常參考值范圍：MA：<（20~30）mg/24h，Cys-C：0 ～1.04mg/L，Mindin的診斷標(biāo)準(zhǔn)須參考每批次的試劑說明書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用（±s）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；同時(shí)繪制ROC曲線面積，判斷MA、Cys-C、Mindin和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DKD的診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 各組MA、Cys-C和Mindin檢測(cè)結(jié)果 T2DM各組（無蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組）的MA、Cys-C和Mindin均高于正常對(duì)照組（均P<0.05），且隨著DKD的發(fā)展，其水平升高。詳見表2。

表2 各組MA、Cys-C和Mindin水平比較

2.2 診斷效能 以敏感性為縱坐標(biāo)，1-特異性為橫坐標(biāo)繪制ROC曲線 （圖1），各檢測(cè)方法對(duì)DKD的診斷效能中，聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積 （AUC）最大，診斷效能最高，詳見表3。

圖1 Mindin、MA、Cys-C 和 Logistic回歸模型檢測(cè)DKD的ROC曲線

表3 MA、Cys-C、Mindin及三者聯(lián)合診斷DKD的診斷效能

3 討論

DKD主要指糖尿病患者的腎小球發(fā)生硬化，以腎活檢為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”[6-7]，但因其具有創(chuàng)傷性，是否能通過其他指標(biāo)早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎損害對(duì)DKD的治療及病情預(yù)后的改善具有重要意義。MA分子量6.6kDa，是由肝臟分泌的一種中分子蛋白質(zhì)，正常情況下不能透過腎小球?yàn)V過膜，即便少量濾過，幾乎99%也在近曲腎小管被重新吸收，故健康人的尿中幾乎不含白蛋白，只有當(dāng)腎小球基底膜增厚、硬化、足細(xì)胞丟失或腎小管重吸收功能受損時(shí)，尿中才會(huì)出現(xiàn)MA。糖尿病患者發(fā)生腎小球微血管病變致MA明顯增加，早期DKD即伴有MA，臨床上大多采用MA水平作為預(yù)測(cè)DKD的早期指標(biāo)之一[1]。血清Cys-C是一種小分子量、帶正電荷、經(jīng)腎小球自由濾過并在近曲小管幾乎完全被重吸收并降解的蛋白，不再重新回到體液循環(huán)中，且腎小管自身不分泌，只能通過腎臟清除分泌性蛋白質(zhì)[8]，與腎小球?yàn)V過率有很大的相關(guān)性，所以血液中Cys-C的濃度主要由GFR決定。Cys-C是反映腎臟濾過功能受損程度比較敏感的指標(biāo)[9]，又是反映早期DKD腎損傷的一種較實(shí)用的標(biāo)志物[10]。Mindin（也稱“spondin-2”），是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌蛋白Mindin-F-spondin家族的一員[11]，最初在斑馬魚的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，其與足細(xì)胞的損傷密切相關(guān)，足細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制包括足突融合、肥大、脫落、凋亡及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （EMT），與DKD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[12]，但其對(duì)DKD的診斷意義鮮有報(bào)道。

本研究將這三種敏感指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)用于診斷糖尿病腎病，經(jīng)過Logistic回歸模型擬合，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷的敏感性和特異性分別為 88．3%和90．1%，AUC 為 0．93，診斷價(jià)值最大。

綜上所述，MA、Cys-C和Mindin在診斷DKD方面具有一定的臨床價(jià)值，三者聯(lián)合診斷有利于提高DKD的診斷率，為此病的治療及預(yù)后提供幫助。