腦脊液中補(bǔ)體3水平與老年癡呆相關(guān)性Meta分析

蔣旦晴 傅菊萍 徐小紅 王晟東

癡呆是老年人慢性病中最主要的疾病，阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是其中常見的一種，目前大約影響著超過3 000萬患者，給其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。AD患者的病理特征是大腦中tau蛋白過度磷酸化和淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）的沉積。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中 Aβ1～42、總 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白等是AD的特異性生物標(biāo)志物。但是臨床發(fā)現(xiàn)，患者在認(rèn)知受損這一臨床癥狀出現(xiàn)之前，其CSF中Aβ1～42和tau水平變化并不明顯[2-3]，因此還是需要尋找可以早期發(fā)現(xiàn)并診斷AD的生物標(biāo)志物，從而可以盡早采取措施，延緩AD疾病進(jìn)程。神經(jīng)炎癥反應(yīng)往往伴隨著AD發(fā)生，被認(rèn)為是AD的主要組成部分[4]。臨床以及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)均表明，AD早期往往伴有炎癥反應(yīng)，其改變是早于淀粉樣蛋白斑的出現(xiàn)[5]。所以，能夠反映炎癥反應(yīng)變化的分子是用于AD早期診斷的潛在生物標(biāo)志物。補(bǔ)體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)過程的重要組成。有研究表明，在AD患者大腦中補(bǔ)體在AD發(fā)生的早期就被激活[6]。因此，CSF補(bǔ)體蛋白水平可能具有診斷AD及疾病預(yù)后的價(jià)值。以往研究發(fā)現(xiàn)AD患者CSF中補(bǔ)體3（C3）水平與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分相關(guān)，但是結(jié)果不盡相同。本文通過系統(tǒng)合并國(guó)內(nèi)外關(guān)于CSF中C3水平與AD相關(guān)性研究的文獻(xiàn)，分析AD與CSF中C3水平的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 分別以阿爾茨海默癥、老年癡呆、C3、Alzheimer′s disease、coplement 3、AD、C3 等為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、Embase、中國(guó)期刊網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG DATA）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），并輔以文獻(xiàn)追溯等方法收集2017年8月以前國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于AD患者CSF中C3水平的研究文獻(xiàn)。

1.2 納入文獻(xiàn)評(píng)估 由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)，按納入標(biāo)準(zhǔn)排除不合格的文獻(xiàn)，并核對(duì)，如有分歧時(shí)共同討論商量決定是否納入。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究至少包括一個(gè)AD患者組（病例組）和一個(gè)健康對(duì)照組；（2）文獻(xiàn)中列出測(cè)量CSF中C3水平的原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）關(guān)于C3基因水平或基因多態(tài)性與AD相關(guān)性的研究；（3）綜述類文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 按照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不合格的研究，提取資料主要包括：（1）一般資料：第一作者、發(fā)表年份、樣本人群來源、年齡；（2）研究特征：樣本量、CSF中C3水平等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan4.2統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示，用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表達(dá)。當(dāng)各研究之間出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模式，否則采用固定效應(yīng)模式。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖示分析，即以試驗(yàn)的樣本對(duì)其效應(yīng)大小作圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)資料 通過關(guān)鍵詞檢索，按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入4篇文獻(xiàn)[9-12]用于合并分析。但是在納入的4篇文獻(xiàn)中，關(guān)于CSF中C3水平，1篇提供了均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，1篇提供了均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤，2篇提供了中位數(shù)和極差。所以，筆者先對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了轉(zhuǎn)換，其中將中位數(shù)和極差估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差參考了Hozo等[7]和侯曉雯等[8]的文獻(xiàn)，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 合并研究結(jié)果

2.2.1 齊性檢驗(yàn) 采用RevMan4.2軟件分析后，齊性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.05，因此認(rèn)為納入文獻(xiàn)的各研究間同質(zhì)性較差（χ2=14.40，df=3，P=0.002，I2=79.2%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析。

2.2.2 CSF中C3水平比較 將納入的4個(gè)研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，得出森林圖見圖1。圖中表明老年癡呆患者CSF中C3水平高于正常對(duì)照組（SMD=0.39，95%CI：0.02～0.77，P＜0.05）。

2.2.3 發(fā)表偏倚 研究表明本研究的合并分析存在發(fā)表偏倚，詳見圖2。造成這一原因可能是因?yàn)檠芯空弑容^傾向于發(fā)表陽(yáng)性結(jié)果，而對(duì)于陰性的研究結(jié)果一般不愿投稿或投稿后不容易獲得發(fā)表。

3 討論

圖1 AD患者腦脊液中C3水平與健康對(duì)照組比較森林圖

本文主要目的是通過對(duì)近年來發(fā)表的有關(guān)AD與CSF中C3水平關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行合并分析，探討AD患者CSF中C3水平與AD疾病的相關(guān)性。所納入的4個(gè)試驗(yàn)，共包含有241例AD患者和362例健康對(duì)照組。齊性檢驗(yàn)表明各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性（χ2=14.40，df=3，P=0.002，I2=79.2%），所以采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行后續(xù)分析。

圖2 被納入分析4個(gè)試驗(yàn)漏斗圖

已經(jīng)有臨床數(shù)據(jù)以及實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)證據(jù)表明AD早期伴隨有炎癥反應(yīng)的改變，其發(fā)生甚至早于淀粉樣蛋白斑的出現(xiàn)[5]。而補(bǔ)體系統(tǒng)是炎癥反應(yīng)的重要組成。研究發(fā)現(xiàn)無論是AD患者[13]還是AD模型小鼠[14]，其大腦中補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，而且是在疾病早期[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明C3在淀粉樣蛋白斑塊形成、膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)答等過程中起重要作用[15]。因此，CSF中C3水平的改變可以反映出AD早期的病理改變，可能具有早期發(fā)現(xiàn)AD及預(yù)后的價(jià)值。

本文Meta分析結(jié)果顯示AD患者CSF中C3水平高于正常人群。然而學(xué)者們對(duì)CSF中C3水平的改變與AD病理的因果關(guān)系還存在很多爭(zhēng)議，且對(duì)于C3在AD中的作用認(rèn)識(shí)仍處于基礎(chǔ)理論階段，臨床研究較少。本研究共檢索到AD患者CSF中C3水平相關(guān)的文獻(xiàn)共5篇，其中1篇因缺少正常對(duì)照組而無法納入[16]。對(duì)于是否可以用CSF中C3水平作為AD早期診斷的分子標(biāo)志物，仍需作大量相關(guān)研究。

另外，除了入選文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少，樣本量偏小外。本文還有其他一些局限性，比如，受不同研究背景的影響，如受試人群的來源，不同種族也是其主要影響因素之一。C3水平檢測(cè)方法的差異也是其影響因素之一。所以還有待于進(jìn)一步采用公認(rèn)的測(cè)量方法和全面報(bào)告結(jié)果的準(zhǔn)則，進(jìn)行大樣本、前瞻性對(duì)照研究。