甲狀腺球蛋白對甲狀腺未全部切除的分化型甲狀腺癌術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的診斷價值

費(fèi)倫 王培云 陳建軍 徐煒煒 汪仕輝 李加城 壽大偉 王平

根據(jù)《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌（DTC）診治指南（2012）》（以下簡稱《指南》）和 2015年美國甲狀腺協(xié)會(ATA)發(fā)布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與DTC治療指南》（以下簡稱《ATA指南》），對于甲狀腺已清除（全部切除+131I清甲）后的DTC患者，隨訪血清甲狀腺球蛋白（TG）變化是判別患者是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的重要方法，同時還應(yīng)監(jiān)測血清甲狀腺球蛋白抗體（TGAB）水平。然而，對于未全部切除（未全切）甲狀腺的DTC患者，TG和TGAB水平監(jiān)測的意義如何，目前存在爭議。本研究通過回顧性分析甲狀腺未全切術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移而行二次手術(shù)的DTC患者的臨床資料，探討術(shù)后TG監(jiān)測對判別術(shù)后是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的的臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年1月至2016年11月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的因術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移行二次手術(shù)的DTC患者117例，將首次手術(shù)甲狀腺未全切的93例患者設(shè)為研究組（A組），均再次行甲狀腺全切手術(shù)，首次手術(shù)至二次手術(shù)間隔時間為1～264（49.63±15.36）個月；局部復(fù)發(fā)11例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移55例，復(fù)發(fā)+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺部和股骨、骶骨各1例）2例，復(fù)發(fā)+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移+遠(yuǎn)處（肺部、骨盆各1例）轉(zhuǎn)移2例。另擇術(shù)后未發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移（經(jīng)B超或同位素掃描等檢查排除）的118例未全切的DTC患者設(shè)為對照組（B組）。A、B組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 A、B組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型比較

1.2 方法

1.2.1 分組方法 根據(jù)TGAB陰性（TGAB水平＜4.11IU/ml）將A組中的65例、B組中的79例患者分別設(shè)為C組、D組。根據(jù)TG陰性（TG水平＜切點值）將A組中的46例、B組中的112例患者設(shè)為E組、F組。A、C、E各組數(shù)據(jù)均為二次手術(shù)前的檢測水平，B、D、F各組數(shù)據(jù)均為術(shù)后隨訪水平，各組均為血促甲狀腺激素（TSH）抑制狀態(tài)下的水平。

1.2.2 檢測方法 應(yīng)用I2000雅培全自動免疫分析儀（美國雅培制藥公司）和相關(guān)檢測試劑盒（美國雅培制藥有限公司），采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法測定TSH、TG、TGAB水平。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較A、B兩組患者TG、TGAB水平；（2）比較A組患者二次手術(shù)前后TG、TGAB水平；（3）比較C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TG 水平；（4）比較 E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平；（5）分析TG、TGAB對甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件；正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P7）5表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用ROC曲線分析TG、TGAB對甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷效能；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組患者TG、TGAB水平比較 見表2。

表2 A、B兩組TG、TGAB水平比較

由表2可見，A組患者TG水平高于B組（P＜0.05）；兩組患者TGAB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 A組患者二次手術(shù)前后TG、TGAB水平比較 見表3。

表3 A組患者二次手術(shù)前后TG、TGAB水平比較

由表3可見，A組患者二次手術(shù)前TG水平高于手術(shù)后（P＜0.05），二次手術(shù)前后TGAB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TG水平比較 見表4。

由表4可見，C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；C組患者TG水平高于D組（P＜0.05）。

2.4 E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平比較 見表5。

由表5可見，E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。

表4 C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TG水平比較

表5 E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平比較

2.5 TG、TGAB對甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷效能分析 見圖1-2。

圖2 TGAB診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的ROC曲線

由圖1可見，TG診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的AUC為0.758，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.035，95%IC：0.690～0.826，P＜0.05；當(dāng) TG 為 7.94 IU/ml時，診斷靈敏度為0.505，特異度為0.949。由圖2可見，TGAB診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的AUC為0.479，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.04，95%IC：0.400～0.558，P＞0.05；TGAB 對診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的臨床意義不大。

3 討論

甲狀腺癌近年來發(fā)病率增長很快，已成為我國常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)《2015年中國癌癥統(tǒng)計》，2003年到2011年，女性甲狀腺癌發(fā)病率年增長20.1%[1]。盡管超過90%的甲狀腺癌為DTC，且大多數(shù)DTC患者預(yù)后良好、病死率較低，但是約30%的DTC患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中2/3發(fā)生于手術(shù)后的10年內(nèi)，有術(shù)后復(fù)發(fā)并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差[2]，如能早期診斷并進(jìn)行及時有效的治療仍可使較多的患者得到良好的預(yù)后[3-4]，故而早期診斷具有非常重要的意義。

根據(jù)《ATA指南》，對已清除全部甲狀腺的DTC患者，體內(nèi)應(yīng)當(dāng)不再有TG，如果在血清中檢測到TG，往往提示DTC病灶殘留或復(fù)發(fā)，應(yīng)定期檢測血清TG水平；TGAB存在時，會降低血清TG的化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測值，影響通過TG監(jiān)測病情的準(zhǔn)確性[5]，因此每次測定血清TG時均應(yīng)同時檢測TGAB。然而，對于未完全切除甲狀腺的DTC患者，《ATA指南》認(rèn)為，殘留的正常甲狀腺組織仍是血清TG的來源之一，區(qū)分正常甲狀腺和甲狀腺癌組織的TG臨界值不詳。有研究認(rèn)為，甲狀腺已全部清除且TG陰性、TGAB陽性的DTC患者，TGAB水平越高患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性越大[6-7]。

為明確TG監(jiān)測對于判斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的價值，本研究分析了93例DTC患者二次手術(shù)前的TG和TGAB水平，并隨訪了118例未發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的DTC患者術(shù)后TG和TGAB水平，試圖先通過分析兩組間以及再次手術(shù)前后的TG和TGAB水平差異，進(jìn)一步探討其診斷價值。為最大程度消除TGAB陽性對TG水平的影響，在分析TG水平差異時將TGAB陽性病例剔除，同樣在分析TGAB水平差異時將TG陽性病例剔除。

通過比較發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者的TG水平明顯高于未發(fā)生者，而且二次手術(shù)患者術(shù)前的TG水平高于術(shù)后的TG水平，這些患者的TG水平在二次手術(shù)后明顯下降。為排除TGAB陽性水平的干擾，剔除TGAB陽性患者進(jìn)一步比較，即當(dāng)TGAB陰性時，這一結(jié)論仍然成立。這說明發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的TG水平確實有異常，比未發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的TG水平更高。有研究證實，甲狀腺腫瘤細(xì)胞含有豐富的TG，DTC可合成或分泌TG，從而使DTC患者血清中TG升高，其升高的程度與腫瘤大小、分化程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[8]。這可能是因為甲狀腺部分切除后，其中可能存在的負(fù)反饋抑制機(jī)制失效，致使殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶分泌了更多的TG，從而造成其中的差異，而二次手術(shù)后下降則是由于病灶已清除。

通過與病理診斷對比進(jìn)行診斷試驗評價，ROC曲線的AUC為0.758，提示無病生存的TG臨界值為7.94IU/ml，診斷靈敏度為0.505，特異度為0.949。這一結(jié)果表明，TSH抑制狀態(tài)下，TG水平對于甲狀腺未全切患者術(shù)后是否發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移具有一定的診斷價值。雖然靈敏度偏低，但特異度較高，對于未發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的陰性判斷具有較大的價值。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的TGAB水平與未發(fā)生者的TGAB水平差異不明顯，其二次手術(shù)前后的TGAB水平亦無差異。為排除TG陽性干擾，剔除TG陽性患者，即當(dāng)TG陰性時，結(jié)論仍然相同。說明對于甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生和未發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的兩類患者之間的TGAB水平無差異。進(jìn)一步診斷試驗評價表明，TG陰性時，ROC曲線的AUC為0.47，TGAB水平對于術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移無臨床診斷意義。這與有些學(xué)者觀點不同[6-7]，可能是由于橋本病并發(fā)甲狀腺癌的發(fā)病率相對較高，而其水平本身在甲狀腺癌的兩組之間并無差異，對于術(shù)后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷則可能無明顯意義。

TG由甲狀腺組織和其腫瘤分泌，理論上手術(shù)方式的不同會造成殘存的甲狀腺組織量的不同，其TG水平亦會不同。對于甲狀腺未全切的DTC術(shù)后患者，由于不能量化甲狀腺組織存在量的不同可能導(dǎo)致檢驗結(jié)果的不同，很難排除由于手術(shù)方式的不同造成甲狀腺殘留的組織量的不同對研究的影響。本研究中一側(cè)腺葉切除的患者所占比例較大，兩組患者間手術(shù)方式的差異不大，可能掩蓋了不同手術(shù)方式對本研究的影響。另外，由于樣本量有限，不能比較和說明局部復(fù)發(fā)與單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間的TG水平差異。日后還需增加樣本，針對各種術(shù)式以及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的差異進(jìn)一步探討其診斷價值。

總之，針對甲狀腺未全切的DTC術(shù)后患者，TG水平監(jiān)測對于術(shù)后是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移具有一定的診斷價值。在TSH抑制狀態(tài)下，當(dāng)TG水平＜7.94IU/ml時，對于判斷未發(fā)生腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的正確率較高。臨床上應(yīng)常規(guī)監(jiān)測其TG水平，當(dāng)發(fā)現(xiàn)TG水平增高時，應(yīng)該結(jié)合B超、同位素掃描以及穿刺活檢等檢查作出是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷，從而及時采取正確的治療措施以使患者獲得良好的預(yù)后。TGAB水平監(jiān)測對于術(shù)后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的判斷則無明顯臨床意義，但為減少TGAB對TG水平干擾的影響，還應(yīng)同時檢測TGAB水平。