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    北京地區(qū)健康絕經(jīng)期前女性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物P1NP和β-CTX的參考區(qū)間分析

    2018-08-02 00:43:18張然星李漢蓮魏戌高景華謝雁鳴韓艷史穎紅游珂
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2018年6期
    關(guān)鍵詞:絕經(jīng)期年齡段受試者

    張然星 李漢蓮 魏戌 高景華 謝雁鳴 韓艷 史穎紅 游珂

    1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102 2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700

    骨的重建是破骨細(xì)胞吸收舊骨與成骨細(xì)胞合成新骨的動(dòng)態(tài)偶聯(lián)過程,骨組織受激素信號(hào)、旁分泌和自分泌因子及物理壓力的刺激,在基本多細(xì)胞單位中完成吸收與合成的相互轉(zhuǎn)換,從而保證其礦化平衡與結(jié)構(gòu)完整,并通過精確有序的調(diào)節(jié)機(jī)制維持其正常骨量和生理功能[1-3]。在此過程中的代謝產(chǎn)物以不同濃度和結(jié)構(gòu)方式分布于骨骼、血液、尿液或其他體液中,因此,臨床上可以通過檢測(cè)血液或尿液中的骨代謝產(chǎn)物和相關(guān)激素,間接推斷骨骼的各種代謝狀態(tài)。這些可被檢測(cè)的骨代謝產(chǎn)物與相關(guān)激素統(tǒng)稱為骨代謝生化標(biāo)志物或骨代謝標(biāo)志物,其中能反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)的指標(biāo)稱為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers,BTMs)[4]。大量臨床試驗(yàn)已證實(shí),BTMs在骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及抗骨質(zhì)疏松藥物的療效監(jiān)測(cè)等方面具有潛在的重要價(jià)值[4-5]。國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IFCC)的骨標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化工作組推薦血清I型原膠原氨基端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP)和I型膠原羧基端肽交聯(lián)(β cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen, β-CTX)作為骨轉(zhuǎn)換參考性標(biāo)志物,強(qiáng)調(diào)需要對(duì)兩者建立國際參考標(biāo)準(zhǔn),協(xié)調(diào)不同檢測(cè)方法及研究結(jié)果的一致性,從而更好地評(píng)估其臨床應(yīng)用效能,擴(kuò)大其在相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[4]。

    研究表明,在骨質(zhì)疏松癥的藥物療效監(jiān)測(cè)中,作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的骨密度(bone mineral density, BMD)對(duì)藥物干預(yù)作用的響應(yīng)不及BTMs敏感。在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中,BTMs水平的變化可疊加或獨(dú)立于BMD測(cè)量,提高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的可信度[6-8]。然而,由于BTMs檢測(cè)易受到顯著的分析前和分析變異,以及個(gè)體內(nèi)生物學(xué)變異的影響[9],加之其檢測(cè)系統(tǒng)尚缺乏統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)[4],這都極大地限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用[10]。在BTMs參考標(biāo)準(zhǔn)的建立過程中,如何確定不同人群的生物學(xué)參考區(qū)間無疑是一個(gè)核心問題[11]。絕經(jīng)后女性是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的高危人群,在對(duì)這部分人群骨質(zhì)疏松的防治和管理過程中,需要健康絕經(jīng)前女性BTMs的參考區(qū)間作為參照標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)依據(jù)。目前,BTMs水平在不同年齡階段呈現(xiàn)不同程度的變化和分布趨勢(shì)已成為共識(shí)[12-21],因此建立健康絕經(jīng)期前女性BTMs參考區(qū)間的關(guān)鍵首先是要準(zhǔn)確界定其變化和分布趨勢(shì)趨于相對(duì)穩(wěn)定的特異年齡階段,再以此特異年齡階段的健康人群作為參考人群,篩選參考個(gè)體,形成參考樣本組,獲得參考值,最終得到參考分布,參考限和參考區(qū)間。另外,研究顯示[15,17,20],BTMs水平在不同種族、不同生活方式的國家和地區(qū)人群及不同檢測(cè)系統(tǒng)之間都可能表現(xiàn)出顯著差異。而目前國內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)室在開展BTMs檢測(cè)過程中,檢測(cè)項(xiàng)目的參考區(qū)間多由試劑廠商依據(jù)國外相關(guān)研究提供,近幾年雖陸續(xù)有符合中國人群特征參考區(qū)間建立的報(bào)道,但罕見有北京地區(qū)健康女性絕經(jīng)期前參考區(qū)間的研究[22-25]。

    鑒于此,本研究選擇北京地區(qū)健康絕經(jīng)期前女性體檢人群作為研究對(duì)象,通過觀察不同年齡組血清BTMs水平的分布趨勢(shì)差異,確定參考人群的特異年齡階段,并初步建立北京地區(qū)健康絕經(jīng)期前女性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物P1NP和β-CTX羅氏電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)系統(tǒng)的參考區(qū)間,進(jìn)而為臨床實(shí)驗(yàn)室如何建立骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的參考區(qū)間提供經(jīng)驗(yàn)與借鑒。

    1 資料和方法

    1.1 研究對(duì)象

    選擇2015年8月至2016年8月在中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院體檢中心體檢的健康絕經(jīng)前女性作為招募對(duì)象,經(jīng)調(diào)查問卷及體檢篩查,確定符合入選標(biāo)準(zhǔn)的272名北京地區(qū)健康絕經(jīng)前女性作為研究對(duì)象,每位入選受試者至少在京居住5年。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)30~54歲月經(jīng)周期正常女性;(2)愿意接受研究方案,并同意進(jìn)行有關(guān)檢查(如骨密度、血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、肝腎功能、血糖等);(3)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)BMD經(jīng)雙能X線吸收測(cè)量法(DXA)測(cè)量,腰椎和髖部骨量異常,T值<-1;(2)患有全身代謝性骨骼疾?。?3)半年內(nèi)用過影響骨代謝藥物;(4)兩年內(nèi)有外傷引起的骨折;(5)患有影響骨代謝的慢性疾病如糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲旁亢、甲亢及其他需要長(zhǎng)期治療的慢性疾?。?6)患有嚴(yán)重心、腦血管疾??;(7)肝腎功能異常;(8)患有慢性胃腸道疾??;(9)近期有急慢性感染過敏;(10)1年內(nèi)應(yīng)用避孕藥或懷孕;(11)當(dāng)前或3個(gè)月內(nèi)在哺乳期;(12)有長(zhǎng)期吸煙和飲酒習(xí)慣;(13)2~3天內(nèi)有劇烈運(yùn)動(dòng);(14)嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病和活動(dòng)性骨關(guān)節(jié)病。

    1.2 研究方法

    1.2.1問卷調(diào)查:所有受試者簽署知情同意書后,在醫(yī)生協(xié)助下填寫調(diào)查問卷。調(diào)查問卷的基本內(nèi)容包括:受試者出生日期、身高(cm)、體重(kg)、體重指數(shù)=體重(kg)/身高(m)2、月經(jīng)周期、生活方式、飲食習(xí)慣及相關(guān)體檢結(jié)果資料。

    1.2.2常規(guī)生化指標(biāo)及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè):每名受試者于體檢當(dāng)日清晨8:00~9:00空腹采集兩個(gè)真空采血管(每管4 mL)的靜脈血,離心3000 rpm,5 min,分離血清后,其中1管血清采用羅氏C702生化檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)肝腎功能、血糖、血鈣、血磷;另一管血清于-80 ℃冰箱凍存,全部樣本收集結(jié)束后同一時(shí)間采用羅氏E602免疫檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定血清P1NP與β-CTX。檢測(cè)過程嚴(yán)格按照IOF/IFCC提出的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)的相關(guān)要求,盡量減少可控變異因素以保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。檢測(cè)所用試劑為羅氏E602免疫檢測(cè)系統(tǒng)專用試劑盒,實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。檢測(cè)不精密度為:P1NP的日內(nèi)CV:1.7%~3.2%,日間CV:2.3%~3.7%;β-CTX日內(nèi)CV:1.2%~4.7%,日間CV:1.7%~5.7%。最低檢測(cè)限為:P1NP:5 ng/mL;β-CTX:0.01 ng/mL。

    1.2.3骨密度檢測(cè):應(yīng)用美國GE公司雙能X線(DXA)骨密度儀,測(cè)定正位腰椎(L2~L4)和雙側(cè)股骨近端,即股骨頸(Neck),Ward’s 三角區(qū),大轉(zhuǎn)子(Troch),獲取以下參數(shù):骨密度(g/cm2)、T-值評(píng)分、Z-值評(píng)分。儀器精度1%,重復(fù)測(cè)量誤差<1%。根據(jù)WHO推薦的骨量判斷標(biāo)準(zhǔn):T≥-1.0時(shí),骨量正常;-2.5≤T<-1.0時(shí),骨量減少;T<-2.5時(shí),骨質(zhì)疏松。

    1.3 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析

    數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析均由第三方中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所負(fù)責(zé)。應(yīng)用Epidata3.0數(shù)據(jù)庫對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立雙人雙錄入,經(jīng)一致性檢驗(yàn)審核通過后鎖定數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P≤0.05被認(rèn)為具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布通過Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)來進(jìn)行判斷。運(yùn)用局部加權(quán)回歸散點(diǎn)平滑法(locally weighted scatterplot smoothing,LOWESS)描述P1NP與β-CTX水平隨年齡變化的分布趨勢(shì),采用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗(yàn)比較不同年齡段間P1NP與β-CTX水平的分布差異,從而得出P1NP與β-CTX水平分布趨勢(shì)相對(duì)平穩(wěn)的特異年齡段。隨后按照CLSI發(fā)布的C28-A3文件中關(guān)于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室參考區(qū)間建立的具體要求,計(jì)算得出P1NP和β-CTX的參考限及參考限90%的可信區(qū)間。

    1.4 倫理審查與臨床研究注冊(cè)

    本項(xiàng)臨床研究于2014年12月24日經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn),同意該項(xiàng)研究的實(shí)施(批件號(hào)WJEC-KT-2014-026-P002)。調(diào)查對(duì)象按照自愿參加的原則,全部簽署知情同意書。2015年5月10日在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成臨床研究注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)ChiCTR-DOC-15006377)。

    2 結(jié)果

    2.1 受試者篩選

    根據(jù)受試者納入與排除標(biāo)準(zhǔn),636名體檢的絕經(jīng)期前女性參與篩選。427名受試者參與臨床篩選,最終納入健康絕經(jīng)期前女性受試者272名。

    圖1 受試者篩選流程圖Fig.1 The flow-chart of the subject screening.

    2.2 研究人群基本特征

    共納入北京地區(qū)健康絕經(jīng)前女性272人,受試者年齡為(39.51±5.85)歲,身高為(161.97±4.48)cm,體重為(59.74±7.97)kg,體重指數(shù)為(22.77±2.86)kg/m2,血鈣(2.27±0.12)mmol/L,血磷(1.11±0.16)mmol/L(表1)。

    表1 研究人群基本特征(n=272)Table 1 The levels of P1NP and β-CTX in the study subjects (n=272)

    2.3 研究人群P1NP與β-CTX水平

    經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn),總?cè)巳褐蠵1NP與β-CTX水平均不符合正態(tài)分布(P=0.000)。P1NP水平的中位數(shù)為34.30 ng/mL(95%CI:32.94~35.74 ng/mL),β-CTX水平的中位數(shù)為0.24 ng/mL(95% CI:0.23~0.26 ng/mL)(表2)。

    表2 研究人群P1NP與β-CTX水平(n=272)Table 2 The levels of P1NP and β-CTX in the study subjects (n=272)

    2.4 P1NP與β-CTX水平隨年齡變化趨勢(shì)比較

    運(yùn)用LOWESS法繪制P1NP、β-CTX水平隨年齡變化的擬合曲線圖(圖2~3),從圖中大致可以看出35~45歲之間兩種骨代謝標(biāo)志物水平的分布趨勢(shì)相對(duì)平穩(wěn)。同時(shí),運(yùn)用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗(yàn)比較35~39歲與40~44歲的P1NP與β-CTX水平的分布趨勢(shì),無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),因此根據(jù)年齡分組情況將35~39歲與40~44歲兩個(gè)年齡段進(jìn)行合并,進(jìn)一步采用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗(yàn)比較不同年齡段間P1NP與β-CTX水平的分布趨勢(shì)。

    結(jié)果顯示β-CTX水平各年齡組比較,在30~34歲與35~44歲組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.015<0.05),其余各組間比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);P1NP水平各年齡組比較,在45~49歲與35~44歲組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.034<0.05),其余各組間比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

    圖2 P1NP水平隨年齡變化的擬合曲線圖Fig.2 Plot of P1NP level following the change of age

    圖3 β-CTX水平隨年齡變化的擬合曲線圖Fig.3 Plot of β-CTX level following the change of age

    表3 不同年齡段P1NP與β-CTX水平比較Table 3 Comparison of P1NP and β-CTX among different age groups

    注:與35~44歲相比,△P<0.05,其余P>0.05。

    2.5 P1NP與β-CTX水平的參考限、參考限90%可信區(qū)間

    根據(jù)上述結(jié)果,以35~44歲年齡組健康絕經(jīng)期前女性作為參考人群,P1NP水平的參考區(qū)間為17.95~65.60 ng/mL,β-CTX水平的參考區(qū)間為0.10~0.49 ng/mL;P1NP與β-CTX水平的參考限、參考限90%可信區(qū)間見表4。

    表4 P1NP與β-CTX水平的參考限、參考限90%可信區(qū)間Table 4 The reference interval value of P1NP and β-CTX (CI 90%)

    3 討論

    參考區(qū)間是臨床實(shí)驗(yàn)室解釋檢驗(yàn)報(bào)告的一個(gè)“決策支持工具”[26]。建立代表健康成年人BTMs真實(shí)表達(dá)水平的參考區(qū)間,對(duì)于推進(jìn)BTMs的臨床應(yīng)用具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。多數(shù)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí),與健康絕經(jīng)前女性BTMs參考區(qū)間的上限比較,絕經(jīng)后女性非治療者BTMs水平升高程度可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)的大小[8]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物療效監(jiān)測(cè)的一個(gè)主要目標(biāo)就是將患者BTMs水平降至健康絕經(jīng)前女性參考區(qū)間的“下半段”,即低限值到均值之間的范圍內(nèi)[4]。

    在參考區(qū)間的建立過程中,固有生物學(xué)變異對(duì)參考值的影響不容忽視,因?yàn)樗鼪Q定了不同個(gè)體,甚至同一個(gè)體不同生理時(shí)期、不同生命階段具有變異性[27]。對(duì)參考個(gè)體進(jìn)行分組可有效減少個(gè)體間變異的影響,從而減少“受影響個(gè)體”與“正常個(gè)體”之間判別值的重疊,提高參考區(qū)間在實(shí)際應(yīng)用中的參考價(jià)值[3]。女性在30歲之前可由骨骼發(fā)育尚未完全成熟而致BTMs的水平偏高,而在45歲之后開始進(jìn)入圍絕經(jīng)期,雌激素水平的顯著下降致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng),使BTMs的水平再次進(jìn)入顯著升高階段[28-30]。因此,健康絕經(jīng)前女性BTMs參考區(qū)間的建立是以年齡分組為前提的,IOF推薦其參考人群應(yīng)為30~45歲之間BMD正常的人群[28]。由此可見,即使是在絕經(jīng)期前,只有受變異因素影響最小的特異年齡段的健康人群,才適宜作為建立BTMs參考區(qū)間的參考人群。本研究應(yīng)用IFCC推薦的前瞻性采樣法,通過隨機(jī)選擇,按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出272名符合條件的30到54歲的受試者,并以5歲為一個(gè)年齡階段對(duì)受試者進(jìn)行分組,這與國際相關(guān)研究的年齡分組方式相同,研究人群的基本特征代表了北京地區(qū)健康絕經(jīng)期前女性的自然狀態(tài)。同時(shí),本研究選擇了目前公認(rèn)的具有較高靈敏度和特異性的電化學(xué)免疫分析技術(shù)來測(cè)定受試者血清P1NP與β-CTX水平,并通過嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)、分析前質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化操作盡量減少導(dǎo)致BTMs水平出現(xiàn)變異的可控因素。結(jié)果顯示,受試者血清P1NP與β-CTX整體水平的中位數(shù)分別為34.30(95% CI:32.94~35.74)ng/mL和0.24(95% CI:0.23~0.26)ng/mL。這與Li等[23]的研究結(jié)果存在差異,該研究報(bào)道的30歲至絕經(jīng)前的中國五個(gè)地區(qū)健康女性人群血清P1NP與β-CTX整體水平的中位數(shù)分別為40.42(95% CI:17.1~102.15)ng/mL和0.26(95% CI:0.08~0.72)ng/mL。經(jīng)分析,筆者認(rèn)為上述差異可能來自于篩選受試者時(shí)所使用的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的差異。

    目前證實(shí),骨量異常者和正常人群的BTMs水平具有顯著的重疊性[31],這表明在確定參考人群年齡組過程中,更為準(zhǔn)確的方法應(yīng)該是通過比較各組BTMs水平的分布趨勢(shì)來判斷變異因素影響最小的年齡組,而不是只比較組間BTMs水平的均值/中位數(shù)是否存在差異[13,16,19,22]。因此,本研究通過LOWESS法繪制BTMs水平隨年齡變化趨勢(shì)的擬合曲線圖,并應(yīng)用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗(yàn)比較35~39歲與40~44歲年齡段及35~44歲年齡段與其他年齡段BTMs水平的分布趨勢(shì)差異。結(jié)果顯示,P1NP與β-CTX水平隨年齡的增加均呈現(xiàn)出底部平緩的“波谷樣”分布趨勢(shì),谷底的最低點(diǎn)均出現(xiàn)在40歲,位于35~44歲的中間位置。進(jìn)一步與兩者35~44歲的水平比較,P1NP與β-CTX水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的分布趨勢(shì)差異分別出現(xiàn)在30~34歲及45~49歲年齡組。由于骨重建是骨形成與骨吸收的動(dòng)態(tài)偶聯(lián)過程,因此,基本能夠證明不論是骨形成標(biāo)志物P1NP水平,還是骨吸收標(biāo)志物β-CTX水平,35~44歲是兩者分布趨勢(shì)趨于相對(duì)平穩(wěn),受變異因素影響最小的年齡段,該年齡段的人群更適合作為建立健康絕經(jīng)期前女性BTMs參考區(qū)間的參考人群,這一結(jié)論與Ardawi等[16]的研究結(jié)果相似,其報(bào)道的沙特絕經(jīng)前女性參考人群年齡階段為35~45歲。另外,Michelsen等[19]的研究雖然使用了不同于羅氏的檢測(cè)系統(tǒng),但其用于判斷德國女性絕經(jīng)前參考人群特異年齡段的方法、結(jié)論與本研究相同。

    在計(jì)算參考區(qū)間時(shí),由于大多數(shù)參考值不是正態(tài)分布,美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)和IFCC均推薦使用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算參考區(qū)間,定義參考區(qū)間為參考值數(shù)據(jù)95%的分布范圍,即2.5%~97.5%位數(shù)所在的區(qū)間,并要求參考樣本組至少包括120個(gè)參考數(shù)據(jù), 這也是估計(jì)出參考上限和下限90%可信區(qū)間的最低保證[32]。本研究中,參考樣本的選擇遵循了上述方法和原則,經(jīng)BTMs水平隨年齡變化趨勢(shì)分析,最終確定的參考樣本組包含了129個(gè)P1NP和β-CTX的參考值。進(jìn)而我們采用非參數(shù)方法并結(jié)合實(shí)際臨床意義,建立兩者的雙側(cè)95%參考區(qū)間。值得注意的是,在確定參考區(qū)間的參考限時(shí),需要同時(shí)估計(jì)參考限的可信區(qū)間。這是因?yàn)椋x擇受試者樣本進(jìn)行參考限的計(jì)算,就是對(duì)研究人群相應(yīng)百分?jǐn)?shù)的評(píng)估,從同樣人群中的其它抽樣也許會(huì)得出稍微有些不同的參考限。因此,CLSI C28-A3指南中強(qiáng)調(diào)[32],一個(gè)非常有效的方法是通過計(jì)算樣本中百分位數(shù)的可信區(qū)間,來識(shí)別和評(píng)定樣本估算時(shí)的可變性。兩個(gè)理由揭示了可信區(qū)間的必要性:首先,能夠提示研究人員進(jìn)行變異性評(píng)估并提供可變性評(píng)估的定量測(cè)定方法。其次,當(dāng)采集的樣本量增加時(shí)可信區(qū)間就會(huì)變窄。因此,研究人員可以采取增加參考個(gè)體的樣本含量來提高評(píng)估的參考區(qū)間的精密度。本研究中,P1NP與β-CTX參考區(qū)間均值及其可信區(qū)間分別為35.37(95% CI:33.57~37.37)ng/mL,0.25(95% CI:0.23~0.27)ng/mL,這與Hu等[22]報(bào)道的上海地區(qū)健康絕經(jīng)前女性參考區(qū)間的均值及可信區(qū)間相似,兩者分別為:35.22(95% CI:30.67~40.10)ng/mL,0.242(95% CI:0.218~0.297)ng/mL。但本研究所建立的參考區(qū)間與試劑廠商提供的參考區(qū)間相差較大,試劑廠商提供的參考區(qū)間來自于OFELY研究[33-35]。這也再次證實(shí),臨床實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行BTMs檢測(cè)時(shí)需建立滿足自身?xiàng)l件和符合本地人群特征的參考區(qū)間。

    骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物能夠成功應(yīng)用于臨床試驗(yàn)和實(shí)踐需要最大程度提高其檢測(cè)準(zhǔn)確性、精確性和可比性。檢測(cè)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化和協(xié)調(diào)化可使不同地區(qū)、不同時(shí)間、不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果具有可比性。IOF和IFCC推薦在國際范圍內(nèi)建立BTMs的參考性檢測(cè)系統(tǒng),此過程中主要包括:制備初級(jí)和次級(jí)參考物,控制分析前變異因素,協(xié)調(diào)研究結(jié)果一致性,建立健康人群的參考區(qū)間及評(píng)價(jià)BTMs的臨床應(yīng)用價(jià)值等[4],這將有助于BTMs檢測(cè)臨床實(shí)踐指南的制定與實(shí)施。Bauer等[11]指出,在健康年輕人群中建立更為穩(wěn)健的參考區(qū)間極為必要,因?yàn)榇_定“非正常”范圍首先要明確何為“正?!狈秶瑏碜杂诖髽颖镜慕】的贻p人群的BTMs參考區(qū)間可以更好的解釋骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)性。Morris等[5]回顧既往研究表明,在BTMs參考區(qū)間建立過程中不同的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、不同的樣本采集程序、不同的檢測(cè)系統(tǒng)所致的研究結(jié)果存在一定差異。本研究的局限性在于:(1)在受試者體檢篩查過程中,并未對(duì)甲狀旁腺素與1,25-二羥維生素D3進(jìn)行檢測(cè);(2)參考樣本的數(shù)量為129例,僅能滿足評(píng)估參考限90%可信區(qū)間的最低要求;(3)受試者主要來源于城市地區(qū),農(nóng)村地區(qū)的入選人數(shù)相對(duì)偏少。

    本研究通過對(duì)北京地區(qū)30~54歲健康女性絕經(jīng)期前血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物P1NP和β-CTX水平在不同年齡段分布趨勢(shì)差異分析,證實(shí)了35~44歲為兩者分布趨勢(shì)趨于平穩(wěn)且受變異因素影響最小的年齡段,進(jìn)而以此年齡段健康女性為參考樣本初步建立了血清P1NP和β-CTX的參考區(qū)間及其高、低限的可信區(qū)間。本研究可為北京地區(qū)女性骨質(zhì)疏松癥防治和管理提供參考依據(jù),并為基層臨床實(shí)驗(yàn)室建立骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)程序提供借鑒。另外,如何協(xié)調(diào)BTMs參考區(qū)間在不同檢測(cè)系統(tǒng)之間的一致性及如何提高其在骨質(zhì)疏松癥個(gè)體化治療中的實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值還有待于進(jìn)一步的深入研究。

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