醫(yī)院Ⅰ期病房管理風(fēng)險防范

禮 嵩，張 黎，周 鐵，唐守艷，陸雯靜，盛 夏*

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院泌尿外科GCP平臺，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

醫(yī)院I期病房是為開展藥物I期臨床試驗和生物等效性等研究而建立的獨立醫(yī)療病區(qū)[1]。由于I期臨床試驗是創(chuàng)新藥物研發(fā)后初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗[2]，涉及到新藥的首次人體試驗(first-in-humanstudy, FIH)，缺乏臨床資料和未知的不良事件的預(yù)期，新藥的耐受性和安全性的不確定性是最高的，加之高密集采血等操作使得I期病房成為醫(yī)院發(fā)生風(fēng)險事件的高危區(qū)域，也成為醫(yī)院風(fēng)險管理的重中之重。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2011年發(fā)布《藥物I期臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行)》(簡稱“指導(dǎo)原則”)將I期病房的風(fēng)險管理作為一項重要內(nèi)容寫入章程。本文就近年來在本院開展I期臨床試驗的經(jīng)驗，通過對各風(fēng)險因素的分析，制定一系列風(fēng)險控制措施和應(yīng)急預(yù)案，以最大程度控制風(fēng)險，提高醫(yī)院I期病房管理水平。

1 Ⅰ期病房風(fēng)險因素分析

1.1研究藥物因素新藥從臨床前試驗轉(zhuǎn)化為首次人體試驗，大多只有臨床前資料而缺乏相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，新藥在人體中的劑量/濃度-毒性關(guān)系、劑量/濃度-效應(yīng)關(guān)系等均處于初次摸索階段，可能發(fā)生的不良事件(AE)甚至嚴重不良事件(SAE)均無法預(yù)期。特別是一些對身體重要的系統(tǒng)造成嚴重障礙的新藥、激動劑或具有刺激作用的新藥、免疫系統(tǒng)靶向劑等被認為是“高風(fēng)險藥物”[3]。

1.2試驗操作因素新藥藥代動力學(xué)研究及生物等效性研究均需要進行高密集采血等操作，有病例報道在采血期間發(fā)生重度腹瀉至低血容量休克及暈血等不良事件發(fā)生，另有因血管較細多次穿刺采血造成上肢穿刺部位瘀腫的不良事件報道[4]。

1.3受試者因素常規(guī)Ⅰ期試驗受試者多為健康成人，個別I期臨床研究的受試者需要選擇特殊人群，如兒童、老年人、孕期婦女、患者或其他弱勢群體[1]。比如在本科室進行的一項晚期前列腺癌新藥的I期臨床試驗，因研究藥物為抗癌藥物，對健康人群有一定的傷害，受試者均為晚期腫瘤患者，合并疾病較多身體狀況較差，發(fā)生突發(fā)事件的風(fēng)險大幅度增加。

1.4軟硬件設(shè)施因素“指導(dǎo)原則”中規(guī)定I期試驗病房應(yīng)具有原地搶救，以及迅速轉(zhuǎn)診的能力，配備搶救室。但通常I期病房配備搶救設(shè)備和急救藥品均為常規(guī)搶救藥品，對于新藥發(fā)生的特殊突發(fā)事件，多數(shù)情況未準備特定搶救藥品和設(shè)備，仍需要及時轉(zhuǎn)診至?？圃\室進行搶救。

2 風(fēng)險管理的措施

2.1完善各項管理制度

2.1.1 完善管理制度和SOP 制定完善的I期病房管理制度和標準操作規(guī)程(SOP)，特別是建立保障健康與安全的管理制度，包括工作場所安全、飲食安全、污染控制、職業(yè)暴露防護、有害物質(zhì)控制等措施。特別應(yīng)備有常規(guī)急救預(yù)案等文件，例如心臟急救、過敏反應(yīng)、細胞因子釋放綜合征、抽搐，以及低血壓等常規(guī)的突發(fā)事件有較為完善的急救方法與流程[5]。

2.1.2 完善人員管理制度 加強研究人員管理，注重培訓(xùn)和考核制度，特別是強調(diào)研究醫(yī)師應(yīng)具備急診和急救等方面的能力，試驗病房至少有一名具有重癥護理或急救護理經(jīng)歷的專職護士。

2.2Ⅰ期病房急救硬件設(shè)施核查

2.2.1 Ⅰ期病房常規(guī)急救硬件設(shè)施核查 Ⅰ期病房應(yīng)具備一定的搶救要求：試驗病房應(yīng)具有原地搶救以及迅速轉(zhuǎn)診的能力，配備搶救室，具有必要的搶救、監(jiān)護儀器設(shè)備和常用的急救藥品、緊急呼叫系統(tǒng)等[1]。常規(guī)的急救設(shè)施包括除顫器、心電圖機、心電監(jiān)護儀、呼吸機、吸氧裝置、吸引器等設(shè)施，應(yīng)在試驗前協(xié)調(diào)醫(yī)院儀器科及相關(guān)專業(yè)科室醫(yī)務(wù)人員集中核對檢查，確保儀器正常使用，熱敏紙等耗材數(shù)量充足等。搶救車應(yīng)重點核查，清點急救藥品及器械，并核查是否均在有效期內(nèi)。另外，應(yīng)配備專人對搶救儀器進行設(shè)備維護和管理。

2.2.2 非常規(guī)急救藥品及預(yù)案準備 新藥Ⅰ期臨床試驗可以根據(jù)前期非臨床研究及相似機理藥物的臨床資料，預(yù)測可能發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)或緊急突發(fā)事件，有針對性準備急救設(shè)施和藥品及相應(yīng)急救預(yù)案。比如在本科室進行的一項晚期前列腺癌的新一代雄激素受體拮抗劑的新藥Ⅰ期臨床試驗，相同機理藥物在一項名為AFFIRM的臨床試驗中報道有0.6%的患者出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，因此在進行該研究前聯(lián)系神經(jīng)內(nèi)科準備相應(yīng)的急救預(yù)案及地西泮、苯巴比妥及復(fù)方甘露醇等急救藥品[6-7]。

2.3建立緊急突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案

2.3.1 建立“Ⅰ期病房緊急突發(fā)事件應(yīng)急分隊” 可向醫(yī)院醫(yī)教部/醫(yī)務(wù)科等分管醫(yī)療事務(wù)的醫(yī)院機關(guān)部門提出申請，由該部門委派專人作為Ⅰ期臨床試驗緊急突發(fā)事件應(yīng)急分隊組長，項目主要研究者(PI)為副組長，同時協(xié)調(diào)急診中心、心血管內(nèi)科和呼吸科等常見突發(fā)事件相關(guān)科室指派專人共同組成“緊急突發(fā)事件應(yīng)急分隊”。除此之外，根據(jù)預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)協(xié)調(diào)特定臨床科室委派專人作為預(yù)備成員，例如上述例子中因可能發(fā)生癲癇的突發(fā)事件，需要提前協(xié)調(diào)神經(jīng)內(nèi)科參與應(yīng)急分隊。

2.3.2 建立突發(fā)事件急救流程 開通急救“綠色通道” 建立突發(fā)事件急救流程，開通急救“綠色通道”(圖1)，醫(yī)務(wù)人員有組織有紀律地開展施救，大幅度提高施救效率，獲得寶貴的搶救時間。其中關(guān)鍵因素是“責任到人”，應(yīng)在流程中標明姓名及手機號碼，將流程圖張貼于醒目位置，便于急救的實施。

圖1 Ⅰ期病房突發(fā)事件急救流程

2.3.3 緊急突發(fā)事件急救演練 一份完善的急救預(yù)案應(yīng)具有良好的可操作性，急救演練是評價突發(fā)事件急救流程是否具有可操作性最直接也是最可靠的方法。由緊急突發(fā)事件應(yīng)急分隊組長(醫(yī)教部或醫(yī)務(wù)科人員)和副組長(項目PI)共同帶隊，所有參與搶救的醫(yī)務(wù)人員以及申辦方、CRC(臨床研究協(xié)調(diào)員)、CRA(臨床研究監(jiān)察員)共同參與，對急救流程的可操作性進行評估，并及時修改完善。

2.4必要時建立“數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(DataandSaltyMonitoringBoards，DSMB)” 數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(DSMB)是一個由申辦方授權(quán)成立的由多學(xué)科(視情況應(yīng)包括相關(guān)專業(yè)背景的醫(yī)師、臨床藥理/毒理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床試驗管理與倫理學(xué)等)專家組成的，對在研項目提供獨立、有效、及時的數(shù)據(jù)審查組織。DSMB是一個獨立的顧問團體，其構(gòu)成、審查與決策程序不應(yīng)受到政治、社會、機構(gòu)、職業(yè)和市場的影響。對于高風(fēng)險干預(yù)措施的早期研究、創(chuàng)新性的干預(yù)措施的早期階段研究以及受試者招募對象屬于弱勢人群等8種情況的I期臨床研究被建議需要建立DSMB[8]。有報道美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)已經(jīng)建議在針對未成年人或有其他重大風(fēng)險受試者參與的I/II期臨床研究中成立DSMB[9-12]。

在突發(fā)事件發(fā)生后，DSMB組織召開審查會，對有關(guān)安全性的問題實施緊急審查與評估[8]。通過評估試驗進展、分析安全性數(shù)據(jù)及重要的效應(yīng)指標，及時進行必要的補充風(fēng)險評估，并決定項目的后續(xù)實施計劃[13]。如一旦出于安全考慮認為有必要，可建議申辦者暫?；蚪K止該研究[8]。

3 風(fēng)險管理成效

本院Ⅰ期病房實施風(fēng)險管理目前已取得初步成效。主要體現(xiàn)在四個方面：①Ⅰ期病房急救設(shè)備、管理制度、標準操作規(guī)程和急救預(yù)案文件等逐步到位，為Ⅰ期病房的風(fēng)險管理從軟件到硬件提供一定保證；②在本院Ⅰ期病房實施風(fēng)險管理以來，在所開展各項臨床試驗中未出現(xiàn)重大醫(yī)療事故；③對本院Ⅰ期病房實施風(fēng)險管理前后的風(fēng)險事件發(fā)生數(shù)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗，結(jié)果顯示開展風(fēng)險管理前后風(fēng)險事件的發(fā)生具有顯著性差異，不良反應(yīng)的發(fā)生率從24.3%降低到7.3%；④采用問卷調(diào)查的形式評估受試者對I期病房的滿意度，設(shè)置20個封閉式條目和1個開放式條目，從病房環(huán)境、醫(yī)務(wù)人員的業(yè)務(wù)能力，服務(wù)態(tài)度、發(fā)生不良反應(yīng)事件的處理四個方面進行評估。量表的應(yīng)答選項采用李克特量表(Likert-Scale)模式，分為很不滿意、不滿意、一般、滿意、很滿意5個等級，依次賦值1～5分，該量表經(jīng)論證具有良好的信度、效度及可行性。受試者滿意度調(diào)查結(jié)果達到98.75%(表1)。

表1 風(fēng)險事件發(fā)生率比較[例(%)]

*P<0.05被認為具有顯著性差異

4 小 結(jié)

實踐證明，建立和啟動Ⅰ期病房風(fēng)險管理和突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案是必要的、可行的、有效的。本院實施Ⅰ期病房的風(fēng)險管理雖初見成效，但因本院Ⅰ期病房于2016年才完成重建工作，仍缺乏一定的突發(fā)事件處理經(jīng)驗，仍然是本院風(fēng)險管理的薄弱區(qū)域。研究者在項目實施過程中必須堅持“受試者安全第一”，不斷加強和完善各項管理制度，在緊急突發(fā)事件發(fā)生時將損害降低到最小程度，以最大限度保證受試者人身安全。