經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合水?dāng)U張術(shù)治療氯胺酮相關(guān)性攣縮膀胱的2年隨訪研究

邱曉拂，楊國勝，張化儒，劉百川，鐘瑞倫，王炳衛(wèi)，李高遠(yuǎn)，陳波特，林康健，羅友華

(廣東省第二人民醫(yī)院泌尿外科，廣東廣州 510317)

氯胺酮相關(guān)性膀胱炎(ketamine-related cystitis, KC)常見于K粉毒癮青少年患者，其典型臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的尿頻、尿急、尿痛等下尿路刺激癥狀。若病變持續(xù)性進(jìn)展，CT等影像學(xué)檢查顯示膀胱體積進(jìn)行性縮小、膀胱壁不規(guī)則性肥厚、或伴有上尿路擴(kuò)張積水，尿動力學(xué)指標(biāo)則為膀胱小容量、低順應(yīng)性和高膀胱逼尿肌壓，膀胱鏡檢查提示膀胱容量進(jìn)行性減小，膀胱壁呈現(xiàn)攣縮樣改變[1]，臨床上則可診斷為氯胺酮相關(guān)性攣縮膀胱(ketamine-related bladder contracture，KBC)。目前，臨床上主要為口服藥物對癥治療，還有藥物經(jīng)尿道膀胱灌注、膀胱水壓擴(kuò)張、腸道膀胱擴(kuò)大手術(shù)等[3]，療效不一。自2013年9月始，本中心創(chuàng)新性采用經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合水?dāng)U張治療KBC[4-5]，術(shù)式安全，并發(fā)癥少，短期療效肯定。為探討該創(chuàng)新術(shù)式的長期療效及臨床價值，現(xiàn)就2013年10月至2015年10月期間收治的12例KBC患者術(shù)后隨訪2年收集的資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，現(xiàn)歸納報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料排除急性泌尿系感染、泌尿系結(jié)核、前列腺增生、膀胱腫瘤等疾病后，共納入12例患者，其中男10例，女2例；年齡17～48歲，平均 (29.3±7.9)歲。均有間斷性或長期吸食氯胺酮病史，吸食時間7個月至8年，平均(44.6±24.3)月。均以尿頻、尿無力前來就診，O’Leary-Sant問題指數(shù)評分(interstitial cystitis problem index，ICPI)和癥狀指數(shù)評分(interstitial cystitis symptom index，ICSI)均高(表1)。門診均予服用M膽堿能受體阻斷劑、α受體阻滯劑等解痙藥、抗生素等治療，癥狀不能緩解。

術(shù)前相關(guān)檢查結(jié)果總結(jié)為：①尿液或血液“膠體金法”檢測：氯胺酮(+)；②尿常規(guī)：8例(75%)白細(xì)胞增高，5例(41.7%)尿蛋白陽性；③中段尿培養(yǎng)：普通細(xì)菌、真菌及厭氧菌培養(yǎng)均為陰性；④24 h尿沉渣脫落細(xì)胞學(xué)檢查：見細(xì)胞呈不同程度退變，均未見異型細(xì)胞；⑤泌尿系B超：均有膀胱壁不均勻增厚，膀胱容積縮小，上尿路輕度積水4例(33.3%)；⑥CT：膀胱壁不均勻性增厚(圖1A)；⑦IVU：膀胱充盈形態(tài)不規(guī)則，不呈橢圓形改變(圖1B)；⑧經(jīng)尿道膀胱鏡檢：膀胱黏膜發(fā)紅，充血明顯，部分黏膜散在潰瘍，膀胱黏膜易脆，灌注擴(kuò)張膀胱后黏膜容易出血(圖1C)，膀胱容量減小，膀胱壁呈現(xiàn)攣縮樣改變；⑨組織病理：表現(xiàn)為膀胱上皮壞死、脫落，黏膜下層肉芽組織形成，大量炎癥細(xì)胞浸潤，部分有新生肉芽組織生長或伴肌層增生(圖1D)；⑩尿動力學(xué)：提示膀胱容量減少，膀胱順應(yīng)性下降，尿流率低下，逼尿肌不穩(wěn)定性收縮異常(表1)。

1.2手術(shù)方法入院后發(fā)現(xiàn)患者尚吸食K粉，則囑其立即戒除。靜脈全麻或硬膜外麻醉下，采用瑞爾通直出綠激光系統(tǒng)，設(shè)置輸出功率30 W。手術(shù)主要步驟[4-5]為：①先于雙側(cè)輸尿管口內(nèi)側(cè)附近做標(biāo)記；②膀胱后壁和頂壁做豎線和橫線交替網(wǎng)格狀切開，間隔約1 cm，深達(dá)肌層，以不穿破漿膜層為基準(zhǔn)(圖2)；③兩側(cè)至輸尿管口外上沿線，下緣至輸尿管開口間嵴，上緣至前壁與頂壁交界線；④術(shù)中滴水將膀胱容量擴(kuò)張至300 mL左右。術(shù)后留置導(dǎo)尿管，牽拉固定，膀胱生理鹽水持續(xù)沖洗。術(shù)后第7天無麻醉狀態(tài)下膀胱滴鹽水灌注至患者能耐受的最大膀胱容量，并拔除導(dǎo)尿管。

圖1KBC術(shù)前檢查的典型表現(xiàn)

A:CT示膀胱壁呈不均勻性增厚；B:IVU顯示膀胱體積縮小，充盈形態(tài)不規(guī)則，呈非橢圓形改變；C:膀胱鏡檢下膀胱黏膜充血明顯，部分黏膜散在潰瘍；D:組織病理表現(xiàn)為膀胱上皮壞死、脫落，黏膜下層肉芽組織形成，大量炎癥細(xì)胞浸潤。

圖2膀胱黏膜網(wǎng)狀內(nèi)切開手術(shù)方法的膀胱鏡下所示

術(shù)中豎線和橫線交替網(wǎng)格狀切開膀胱壁深達(dá)肌層，以不穿破漿膜層為基準(zhǔn)。

1.3監(jiān)測指標(biāo)隨訪至少2年，記錄數(shù)據(jù)的主要時間點分別于術(shù)前、術(shù)后2周、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月、術(shù)后1年和術(shù)后2年。記錄收集相應(yīng)數(shù)據(jù)包括O’Leary-Sant評分，其中包括ICPI、ICSI；尿流動力學(xué)指標(biāo)，包括膀胱最大容量(maximum bladder capacity，MBC)，最大排尿壓 (maximum voiding pressure，MVP)，殘余尿量(post void residual，PVR)，最大尿流率(maximum urinary flow rate，Qmax)，平均尿流率(average urinary flow rate，Qave)，有效膀胱容量 (effective bladder capacity，EBC)等；影像學(xué)檢查包括超聲檢查、CT平掃以及IVU。

2 結(jié) 果

手術(shù)均順利完成，手術(shù)時間為(40.5±16.8)min，術(shù)中無膀胱穿孔、周圍臟器副損傷、閉孔神經(jīng)反射、局部大出血等，1例術(shù)后第2天因?qū)蚬芤鞑粫吵霈F(xiàn)短暫的尿外滲。術(shù)后1周內(nèi)無明顯手術(shù)相關(guān)感染癥狀，無發(fā)熱、腹痛等癥狀。術(shù)后1周左右拔除導(dǎo)尿管。均順利出院，平均住院時間(9.2±3.8)d，出院前尿常規(guī)均顯示少量的紅細(xì)胞與白細(xì)胞，主訴尿頻癥狀均較術(shù)前有明顯改善。術(shù)后1周左右或出院前行泌尿系B超提示未見膀胱穿孔、尿外滲。術(shù)后2周、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月、術(shù)后1年及術(shù)后2年的各項監(jiān)測數(shù)據(jù)具體見表1。術(shù)后2年的結(jié)果分別與術(shù)前結(jié)果比較，ICPI、ICSI、MBC、MVP、Qmax、Qave和EBC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，PVR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；與術(shù)后2周、術(shù)后3個月結(jié)果比較，ICPI、ICSI、MBC、Qmax、Qave和EBC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，MVP和PVR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；而與術(shù)后6個月比較，ICSI和Qmax差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，ICPI、MBC、MVP、PVR、Qave和EBC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；與術(shù)后1年的結(jié)果比較，ICPI和ICSI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，而MBC、MVP、PVR、Qmax、Qave和EBC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后2年各項監(jiān)測指標(biāo)較術(shù)前均有改善，術(shù)后6個月以后相對基本穩(wěn)定，但I(xiàn)CPI、ICSI分值有所升高趨勢。術(shù)后影像學(xué)檢查顯示膀胱形態(tài)較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，膀胱容量改善(圖3)。在隨訪過程中2例出現(xiàn)復(fù)吸，1例在術(shù)后6個月左右出現(xiàn)復(fù)吸，另1例在術(shù)后1年左右出現(xiàn)復(fù)吸，復(fù)吸前患者癥狀有改善，復(fù)吸后癥狀加重，而且均只接受繼續(xù)服藥，沒有再次手術(shù)。

圖3 患者術(shù)后2年膀胱造影影像學(xué)表現(xiàn)

A：CT平掃顯示膀胱充盈良好，膀胱壁無明顯增厚表現(xiàn)；B：膀胱充盈良好，膀胱壁光滑，雙側(cè)輸尿管未見返流。

表1術(shù)后2年結(jié)果與之前結(jié)果比較

隨訪時間ICPI(分)ICSI(分)MBC(mL)MVP(cmH2O)PVR(mL)Qmax(mL/s)Qave(mL/s)EBC(mL)術(shù)前9．36±2．34??13．88±3．16?? 50．20±21．30??47．42±6．93??6．67±2．67 6．50±2．07?? 3．83±1．11?? 44．83±18．82??術(shù)后2周9．58±1．38??13．00±2．59?? 87．33±20．67??41．83±2．797．58±1．93 8．50±2．19?? 4．83±1．03?? 79．75±20．16?術(shù)后3月6．75±1．54?? 9．75±2．31??125．08±45．47?42．42±3．488．33±2．3111．67±2．06?? 8．50±1．00??116．75±45．82?術(shù)后6月3．43±1．22 4．30±1．13??220．50±42．3041．58±4．767．58±2．3914．50±2．28?10．58±1．24213．92±59．01術(shù)后1年2．75±0．96? 3．97±0．96??215．00±38．7039．75±4．397．17±2．2117．33±3．5511．75±2．09208．08±63．44術(shù)后2年4．33±1．67 6．50±2．32193．42±64．3738．83±4．676．83±1．8517．25±2．8011．50±1．88186．58±64．13t15．956．52-7．323．56-0．17-10．69-12．13-7．14P10．0000．0000．0000．0040．8680．0000．0000．000t28．406．48-5．441．911．32-8．52-10．76-5．51P20．0000．0000．0000．0820．2130．0000．0000．000t33．683．44-3．002．131．75-5．56-4．87-3．07P30．0040．0050．0120．0560．1060．0000．0000．011t4-1．46-2．951．221．430．86-2．64-1．401．09P40．1730．0100．2490．1800．4060．0230．1870．300t5-2．73-3．490．990．500．400．060．310．83P50．0140．0040．3410．6300．6930．9500．7640．427

注：t1、P1:術(shù)后2年與術(shù)前比較；t2、P2:術(shù)后2年與術(shù)后2周比較；t3、P3:術(shù)后2年與術(shù)后3個月比較；t4、P4:術(shù)后2年與術(shù)后6個月比較；t5、P5:術(shù)后2年與術(shù)后1年比較。*P<0.05，**P<0.01。

3 討 論

氯胺酮，化學(xué)名2-(2-氯苯基)-2甲胺基環(huán)已酮，臨床常用于手術(shù)麻醉，亦被毒癮者稱為“K粉”，長期或過量吸食，可在體內(nèi)長期蓄積。本藥物主要肝內(nèi)代謝-經(jīng)腎排泄，早期報道肝、腎功能毒害導(dǎo)致臟器器質(zhì)性病變[1]。對于相當(dāng)一部分因嚴(yán)重且難治性尿頻、尿急、尿痛等下尿路刺激癥狀就診的年輕患者，在深究病史，常得到同一個隱秘病案信息：長期吸食K粉[6]。最初由SHAHANI等[2]在2007年首次報道，并命名為KC。其病情若不加以控制，則后果嚴(yán)重，可導(dǎo)致膀胱逼尿肌纖維化、膀胱順應(yīng)性降低、膀胱容量逐漸縮小，尿頻、尿急、尿痛癥狀加重。本中心將KC合并有明顯膀胱攣縮這種疾病稱為KBC。如果病情沒得到及時的控制，患者癥狀將進(jìn)一步加重，并伴逆行性上尿路返流積水及腎功能損害，最終需終身透析治療或尿流改道，甚至失去生命。其發(fā)病機(jī)制至今仍不明，比較公認(rèn)的是尿液中高濃度的氯胺酮及其代謝產(chǎn)物的作用，包括：①膀胱黏膜慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說[7]；②膀胱微血管病變學(xué)說[8]；③自身免疫學(xué)說等。或多種因素疊加作用，膀胱黏膜上皮屏障受損，異常刺激膀胱壁上的神經(jīng)纖維，致使黏膜、逼尿肌纖維化，最終膀胱攣縮，有效容量減少。

相對應(yīng)的，臨床上的治療方案主要是：強(qiáng)制患者戒除毒癮，并長期服用腎上腺素能受體或膽堿能受體阻滯劑、非甾體類消炎藥或激素，或膀胱內(nèi)藥物灌注治療，或膀胱水?dāng)U張術(shù)，或乙狀結(jié)腸膀胱擴(kuò)大成形術(shù)等，各種方式療效不一。文獻(xiàn)報道，乙狀結(jié)腸膀胱擴(kuò)大成形術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)耗時長，而且容易出現(xiàn)結(jié)腸相關(guān)性并發(fā)癥。而廣為臨床采用的是膀胱擴(kuò)張術(shù)[9]，其最初由CARTWRIGHT等[10]在1989年提出，局部切斷膀胱逼尿肌以增加容量，或膀胱水壓擴(kuò)張并輔以利多卡因、肝素、地塞米松等[11]，但術(shù)后容易反復(fù)。

本中心2013年引進(jìn)瑞爾通綠激光系統(tǒng)，利用綠激光血紅蛋白選擇性吸收、而汽化效果和止血作用良好的特點[4, 12-14]，從2013年9月開始創(chuàng)新性應(yīng)用經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合水?dāng)U張治療KBC[4-5]，切開膀胱黏膜層、黏膜下層及淺層肌，部分達(dá)深肌層。研究結(jié)果表明，該術(shù)式作為一種新型微創(chuàng)治療方法，操作安全、圍手術(shù)期內(nèi)無明顯并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后短期療效肯定，可有效增加膀胱容量，并改善下尿路刺激癥狀，緩解上尿路損害。但該術(shù)式長期療效國內(nèi)外未有報道。我們進(jìn)一步延長隨訪時間，每例患者至少隨訪2年，嚴(yán)格記錄O’Leary-Sant評分、尿流動力學(xué)檢查以及相關(guān)影像學(xué)檢查等結(jié)果，并與之前結(jié)果進(jìn)行對比，動態(tài)觀察該方法的療效。本文總結(jié)的結(jié)果顯示，術(shù)后第2年結(jié)果較治療前無論患者癥狀、尿流動力學(xué)等客觀指標(biāo)還是影像學(xué)檢查結(jié)果均有明顯改善。術(shù)后跟蹤結(jié)果顯示，治療效果為逐漸改善，并在術(shù)后6個月左右達(dá)到一個穩(wěn)定的治療效果。

該術(shù)式能很好地實現(xiàn)其治療KBC效果，我們分析原因在于：一是綠激光汽化切割和止血效果，膀胱腔內(nèi)操作，視野清晰，操作相對安全；二是網(wǎng)狀切開膀胱內(nèi)壁后，則人為地造就了膀胱憩室的形成，從而增加了膀胱的容量；三是鑒于膀胱腫瘤電切術(shù)、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)的臨床觀察經(jīng)驗顯示尿路上皮的再生長能力較強(qiáng)，創(chuàng)面的修復(fù)愈合快，我們將膀胱壁部分網(wǎng)狀內(nèi)切開，創(chuàng)面可以在短時間內(nèi)恢復(fù)；四是膀胱逼尿肌的部分損傷影響到膀胱收縮，從而能緩解患者的尿頻、尿急癥狀；五是因為在治療過程中我們會要求患者戒除毒癮，這本身也從源頭上控制了病程的進(jìn)展，使患者的膀胱功能逐漸恢復(fù)。所隨訪的患者中2例出現(xiàn)復(fù)吸，1例在術(shù)后6個月左右出現(xiàn)復(fù)吸，另1例在術(shù)后1年左右出現(xiàn)復(fù)吸，復(fù)吸前患者癥狀有改善，復(fù)吸后癥狀加重，而且均只接受繼續(xù)服藥，沒有再次手術(shù)。這種情況的出現(xiàn)也導(dǎo)致了術(shù)后2年的O’Leary-Sant評分出現(xiàn)反彈跡象。

至今，我中心已順利實現(xiàn)12例KC患者的創(chuàng)新術(shù)式經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合內(nèi)擴(kuò)張的嘗試，我們總結(jié)認(rèn)為，要保證其長期療效，要注意幾點：①使用直出式綠激光，而不是側(cè)出式激光纖維，保持激光光纖尖端和膀胱組織的接觸，但要警惕接觸時間；②充分利用好直出式綠激光切割效率高、止血效果好的特性，注意切開膀胱肌層的深度，以切至深肌層隱約可見漿膜層為止，在充分增大膀胱順應(yīng)性和膀胱容量的同時，避免膀胱穿孔，引起尿液外滲，我們通過術(shù)后早期密切的B超檢測有無膀胱穿孔及尿液外滲，若有膀胱穿孔，應(yīng)及時進(jìn)行引流處理；③鑒于該人群多為年輕毒癮者，隨訪過程中，應(yīng)注意與其建立良好溝通渠道，做好毒品危害的宣傳，避免其再次染毒而前功盡棄。在研究過程中，我們充分做好患者的思想工作，遠(yuǎn)離毒品，通過談心等及時了解其最新思想動向，并對患者術(shù)后日常生活中出現(xiàn)排尿問題、或者術(shù)后出現(xiàn)輕微膀胱疼痛不適、或者心理問題等困擾，進(jìn)行排憂解疑，讓患者積極接受治療。

綜上所述，經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合內(nèi)擴(kuò)張治療KBC的探索嘗試及長期隨訪研究結(jié)果，證實其為一種臨床安全、無明顯并發(fā)癥、重復(fù)性操作強(qiáng)，能有效增大膀胱順應(yīng)性和膀胱容量，改善下尿路刺激癥狀，長期隨訪結(jié)果良好、穩(wěn)定，是一種有前途的微創(chuàng)化治療KBC的新術(shù)式。本研究也存在一些不足：由于本組病例量尚少，且尚未建立前瞻性地隨機(jī)化對照試驗，有待于增加臨床病例數(shù)量及設(shè)計更多合理高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗等進(jìn)一步深入臨床觀察與研究，通過前瞻性地隨機(jī)化對照研究可以進(jìn)一步確定是否通過減少或戒除氯胺酮的使用使得這些癥狀逆轉(zhuǎn)，得以治愈。