良性前列腺增生癥微創(chuàng)治療的進展

程 旭，王蔭槐

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科，湖南長沙 410011)

目前，良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的外科治療早已進入微創(chuàng)時代，已有80余年歷史經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of the prostate，TURP) 是否作為BPH治療的金標(biāo)準值得商榷。進入21世紀以來，兩大技術(shù)：雙極等離子體技術(shù)和激光技術(shù)，正要動搖TURP作為金標(biāo)準的地位。而且近年來新涌現(xiàn)的技術(shù)已進入初步的臨床應(yīng)用，如前列腺段尿道懸吊術(shù)(prostatic urethral lift,PUL)、機器人輔助下單純前列腺切除術(shù)(robot-assisted simple prostatectomy，RASP)以及新的前列腺消融技術(shù)等。本文主要對臨床應(yīng)用較多的激光手術(shù)、前列腺段尿道懸吊術(shù)、機器人輔助下單純前列腺切除術(shù)以及新的前列腺消融術(shù)進行綜述。

1 激光手術(shù)

目前開展的激光技術(shù)，大致有以下幾類：鈥激光，波長2 140 nm；綠激光，波長532 nm；半導(dǎo)體激光，波長940 nm、980 nm、1 318 nm、1 470 nm；銩激光，波長1 940～2 013 nm,其中2 013 nm銩激光即所謂的2 μm激光。臨床應(yīng)用較多的有鈥激光前列腺剜除術(shù)(holmium laser enucleation of prostate，HoLEP)和綠激光前列腺汽化術(shù)。

1.1HoLEP鈥激光前列腺剜除術(shù)是模擬開放前列腺摘除術(shù)，利用鈥激光沿前列腺的外科包膜將腺體剜除后推入膀胱，然后再聯(lián)合粉碎器將膀胱內(nèi)的腺體粉碎吸出體外。

HoLEP發(fā)展至今已有近20年了，不管是近期隨訪，還是遠期隨訪，患者留置尿管時間、住院時間均較短，術(shù)后國際前列腺癥狀評分(International Prostate symptom score,IPSS)、生活質(zhì)量(the quality of life，QoL)評分、最大尿流率(maximum flow rate，Qmax)、殘余尿(postvoid residual，PVR)均較術(shù)前明顯改善，且并發(fā)癥的發(fā)生率低(表1，表2)。HoLEP適用于各種體積前列腺，對于前列腺體積>200 mL者剜除效率最高[12]。即使術(shù)前合并有尿潴留，也能取得良好的效果[9]。2017版EUA指南認為HoLEP與TURP術(shù)后效果相當(dāng)[10](GR:A)，而且有研究指出，隨著HoLEP技術(shù)的進步，相比于TURP能取得更好的手術(shù)效果[11]。與 TURP 比較∶HoLEP 手術(shù)時間較長，但是術(shù)后排尿困難、住院天數(shù)、留置尿管時間、失血量等方面較好；術(shù)后其他并發(fā)癥方面，TUR 綜合征、嚴重的出血并發(fā)癥、膀胱損傷等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率比TURP要低[13]。HoLEP單與前列腺雙極等離子電切術(shù)相比也具有上述優(yōu)勢[14]。ELSHAL等[15]以國際勃起功能指數(shù)-15(the International Index of Erectile Function，IIEF-15)和男性性健康問卷中的射精功能障礙部分(Male Sexual Health Questionnaire Ejaculatory Dysfunction，MSHQ-EjD)為評價工具評估HoLEP對患者性功能的影響，其對照試驗結(jié)果表明：如果患者術(shù)前勃起功能正常，則HoLEP短期內(nèi)可影響患者勃起功能，此外HoLEP術(shù)后患者性快感和射精功能受到顯著影響，但其他性功能指標(biāo)與對照組無明顯差異。

1.2綠激光前列腺汽化術(shù)(photoselectivevaporizationoftheprostate，PVP) 綠激光能量大多被血運豐富的軟組織吸收，基本不被水吸收。其組織熱傷害深度在0.8 mm以內(nèi)，要小于鈥激光的5 mm，在汽化的同時也可以止血。目前大多數(shù)關(guān)于PVP安全性和有效性的研究建立在80 W和120 W 綠激光上，其中80 W綠激光的安全性和有效性已經(jīng)較為確定。2017版EUA指南將PVP作為TURP的替代方案，特別是對于術(shù)前口服抗凝藥或伴有較高心血管風(fēng)險患者[10](GR:A)。

表1文獻報道的HoLEP的臨床療效

作者隨訪時間(月)手術(shù)時間(min)前列腺大小(mL)切除腺體重量(g)留置導(dǎo)尿時間(d)住院時間(d)IPSS變化值QoL變化值PVR變化值(mL)Qmax變化值(mL/s)王忠[1]2013676．1±39．257．8±23．445．8±15．43．02±0．973．36±1．25-17．3-3．09-109．716．1 LIU[2]2013606865．9 452．33．1-27．3-4．4-16．8 HONGK[3]20151298．2±26 56．9941．6±13．32．9±1．03．8±1．0-19．1-3．9-114．815．4 FAYAD[4]20151296．1768．1561．17---18．5811．90 ALKAN[5]2016849771．0 29．21．21．1-19．5-3．5-197．810．9 楊歡[6]2017668．3±24．1-42．6±16．13．57±1．274．6±1．4-17．8-3．06-109．816．3

表2文獻報道的HoLEP的并發(fā)癥(%)

THANGASAMY等[16]對2002-2012年的9項隨機對照研究進行Meta分析，比較PVP(80 W和120 W綠激光)與TURP的圍術(shù)期數(shù)據(jù)、有效性和并發(fā)癥情況。PVP組的留置導(dǎo)尿時間、住院時間比TURP組要短，但手術(shù)時間要長；PVP組的輸血率及血塊潴留率要明顯低于TURP組，其他并發(fā)癥的發(fā)生率以及術(shù)后有效性指標(biāo)沒有明顯差別。ZHOU等[17]2016年的一項Meta分析比較了120 W綠激光和TURP，該分析納入了4項隨機對照試驗，結(jié)果表明：術(shù)后6月、12月、24月的IPSS和Qmax無明顯差別，留置導(dǎo)尿時間、住院時間和手術(shù)時間的比較結(jié)果同上，但綠激光組再次手術(shù)治療的比例要高于TURP組。并發(fā)癥方面，綠激光組的膀胱穿孔率、輸血率較低，其他并發(fā)癥如經(jīng)尿道前列腺電切綜合癥、尿道狹窄、膀胱頸攣縮、尿失禁和感染率二者無明顯差異。2016年的另外一篇Meta分析和系統(tǒng)性綜述中也比較了PVP和TURP，得到類似的結(jié)論，不過PVP后的經(jīng)尿道前列腺電切綜合癥發(fā)生率要低[18-19]。此外，PVP不受抗凝藥和抗血小板藥物的影響[20]，而且對于不同膀胱殘尿量下的患者均安全有效[21]，這使得其適用范圍比TURP要廣。而且兩者對于性功能的影響無明顯差別[16,22]，甚至有研究認為在逆行射精的發(fā)生率方面，PVP比TURP更低[23]。最新的180 W綠激光系統(tǒng)擁有更快的激光速度和更快的汽化速率，能夠有效改善下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms,LUTS)，與80 W綠激光相比，有效性相當(dāng)，且膀胱頸攣縮的發(fā)生率顯著低于80 W激光[24]。目前180 W綠激光系統(tǒng)只完成了Ⅳ期臨床試驗，其早期手術(shù)效果優(yōu)于TURP，12月隨訪的IPSS、Qmax、PVR等指標(biāo)也不亞于TURP[22]。

總之，PVP的圍術(shù)期指標(biāo)較好，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率低，但是其手術(shù)時間長，手術(shù)效果并沒有優(yōu)于TURP，再次手術(shù)幾率較高，而且術(shù)后沒有病理標(biāo)本。但180-W綠激光系統(tǒng)作為2016年P(guān)VP的標(biāo)準技術(shù)[10]，將有可能克服其局限性，成為PVP的趨勢。然而依然需要更多的臨床研究加以評估。

2 前列腺尿道懸吊術(shù)(PUL)

PUL是在膀胱鏡的基礎(chǔ)上，在前列腺尿道植入一種微型尿道懸吊裝置(Urolift?,Neotract Inc.，Pleasanton，CA，USA)。Urolift?于2013年被美國FDA批準上市銷售。ROEHRBORN等[25]2013年報告了一項多中心前瞻性隨機對照研究(即L.I.F.T研究)結(jié)果，該研究納入了206例患者，他們以2∶1的比例被隨機分為PUL組和對照組，對照組施以模擬的假手術(shù)。3個月后，一些治療效應(yīng)的指標(biāo)，如美國泌尿?qū)W會癥狀指數(shù)，從基線值22.1降至11(P<0.000 1)，降幅50%，降幅要比對照組多88%，Qmax從8.1 mL/s增加到12.4 mL/s(P<0.000 1)，增幅64%，顯著高于對照組(P<0.005)，而且PUL組的這一效應(yīng)可以持續(xù)至12個月。另外QoL，前列腺增生影響指數(shù)(BPH Impact Index，BPH II)也呈現(xiàn)類似的結(jié)果，但兩組的PVR變化沒有明顯差異。由于PUL手術(shù)本身帶來的一些副作用大多是輕到中度，并且多在2周內(nèi)緩解。至于手術(shù)對性功能影響的評價，則包括IIEF評分、MSHQ-EjD問卷，結(jié)果顯示PUL對患者的勃起和射精功能沒有明顯損害。PUL術(shù)后患者很快就會有排尿功能的改善，該研究的5年隨訪結(jié)果顯示，這一效果可以長久持續(xù)。近期該研究的最新隨訪結(jié)果在2017年的歐洲泌尿外科年會上公布，PUL組術(shù)后1個月的IPSS和QoL分別改善44%和42%，5年后這一效果持續(xù)至38%和54%，且術(shù)后患者的性功能仍未受到影響[26]。

PUL作為一種新的微創(chuàng)治療BPH的手術(shù)方式，有必要與傳統(tǒng)的金標(biāo)準TURP做比較。BPH6研究正是這樣一項多中心前瞻性隨機對照研究，該研究首次納入一個新的評價指標(biāo)BPH6(即包括癥狀減輕、術(shù)后恢復(fù)、勃起功能、射精功能、尿流控制和安全性)，1年和2年的隨訪結(jié)果在2015年和2016年公布：PUL組的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量較好，表現(xiàn)在留置導(dǎo)尿時間、術(shù)后特殊護理時間、恢復(fù)術(shù)前活動量時間等都比TURP組要短，PUL組達到BPH6研究康復(fù)終點(術(shù)后1個月生活質(zhì)量視覺模擬評分>70)的百分率高于TURP組(82%vs. 53%,P=0.008)，術(shù)后患者性功能恢復(fù)較好，PUL組患者射精功能的保留優(yōu)于TURP組(P<0.001)，兩組患者術(shù)后勃起功能變化沒有顯著差異[27-28]。該研究認為，與TURP相比，PUL在術(shù)后恢復(fù)和保護射精功能方面具有明顯優(yōu)勢。但IPSS、Qmax、PVR等指標(biāo)要差于TURP，而且術(shù)后需要再次治療干預(yù)的概率要高。不過兩種手術(shù)對LUTS癥狀都有明顯改善，術(shù)后排尿的控制、手術(shù)安全性及手術(shù)相關(guān)副作用都沒有明顯區(qū)別，隨訪至2年的結(jié)果也基本印證隨訪1年的結(jié)果。

總之，PUL能夠達到快速甚至長期緩解LUTS并不損害性功能的目標(biāo)，其主要副作用(如血尿、無尿、盆腔痛、尿急、一過性尿失禁等)也多是輕到中度并短期內(nèi)緩解。雖然術(shù)后IPSS和一些尿動力學(xué)指標(biāo)不如TURP，但是選擇性在某些患者中行PUL還是值得外科醫(yī)生考慮的。2017版EUA指南推薦用于希望保留性功能、沒有前列腺中葉增生、前列腺體積<70 mL的患者[10](GR:B)。然而目前對于PUL的研究尚有限，有必要進行更長期的隨訪評估。

3 機器人輔助下單純前列腺切除術(shù)(RASP)

RASP早在2008年由SOTELO和COLLEAGUES提出[29]。近10年來一些回顧性研究表明該術(shù)式已經(jīng)開始一定規(guī)模地臨床應(yīng)用[30]。2017版EUA指南指出對于大體積前列腺(>80 mL)，RASP似乎可以作為開放下單純前列腺切除(open simple prostatectomy，OSP)和激光手術(shù)的一種替代方案[10](LE:2a)，得益于機器人手術(shù)系統(tǒng)的固有優(yōu)勢，RASP有較低的術(shù)中失血量，而且其術(shù)后的功能性指標(biāo)也值得肯定。

目前尚沒有充分的隨機對照試驗來評估RASP與OSP的臨床有效性和安全性(即1級證據(jù))，而且RASP與HoLEP的比較也少有研究。但是根據(jù)LUCCA等[31]和BANAPOUR等[32]的兩篇系統(tǒng)性綜述，在圍術(shù)期指標(biāo)方面：①RASP的手術(shù)時間約90～228 min,多數(shù)大于150 min，長于OSP；②RASP的失血量顯著少于OSP；③RASP的輸血率約為0～5%，61%以上不用輸血，輸血率小于OSP(20%～25%)；④RASP的住院日約為1～4 d，顯著少于OSP；⑤留置導(dǎo)尿管時間方面RASP與OSP無顯著性差異。在功能性指標(biāo)方面，長期隨訪研究尚缺，但是根據(jù)短期的隨訪結(jié)果：①RASP術(shù)后Qmax增加14.3 mL/s；②RASP術(shù)后IPSS降低17.2分。但是OSP與RASP的功能指標(biāo)似乎沒有明顯差別；并發(fā)癥指標(biāo)方面，鑒于當(dāng)前研究結(jié)果的局限性，尚難以比較。

總之，RASP圍術(shù)期指標(biāo)較好，是有效而且安全的手術(shù)方式，但是尚沒有充分的研究結(jié)果證明其術(shù)后相關(guān)指標(biāo)優(yōu)于OSP，或者其他經(jīng)尿道前列腺手術(shù)。

4 新的前列腺消融技術(shù)

新的前列腺消融技術(shù)主要包括基于Rezūm系統(tǒng)(NxThera,Inc.,Maple Grove,MN)的經(jīng)尿道水蒸汽消融術(shù)(transurethral water vapor therapy,TUWVT)和基于PROCEPT AquablationTM系統(tǒng) (Procept BioRobotics Crop.Redwood Shores,CA,USA) 的機器人引導(dǎo)高能水切割術(shù)(robot-guided high-energy water ablation,RHWA)。TUWVT 最早在2013年由DIXON等[33]報道，而RHWA最早在2015年由ANDERSON P等[34]報道。目前這兩種前列腺消融技術(shù)尚處在臨床試驗階段，高質(zhì)量RCT和長期隨訪結(jié)果尚缺乏。

4.1經(jīng)尿道水蒸汽消融術(shù)Rezūm?系統(tǒng)包括1個蒸汽發(fā)生器和1個組合在30度標(biāo)準硬性膀胱鏡上的一次性鞘狀經(jīng)尿道水蒸汽輸送裝置。TUWVT的核心技術(shù)是對流水蒸汽，利用靶向輸送的高溫水蒸汽在前列腺目標(biāo)區(qū)域迅速冷凝液化，釋放大量熱能，促使細胞膜變性、細胞死亡。釋放的能量使治療區(qū)域α-腎上腺素能神經(jīng)和受體去神經(jīng)支配，使治療區(qū)域內(nèi)血管塌陷，有效消除組織回縮。壞死組織可激活免疫系統(tǒng)，繼而被機體吸收。

DIXON等[35]2015年報告了TUWVTⅠ期人體試驗以及隨訪1年的結(jié)果：患者前列腺體積在30～80 mL之間，治療過程平均耗時8(2～23)min。IPSS術(shù)后1月、3月、6月、12月分別降低9.8、14.3、14.7、12.3；QoL術(shù)后1月、3月、6月、12月分別提高2、2.8、2.8、2.5；Qmax術(shù)后1月、3月、6月、12月分別提高1.6、4.3、3.7、4.1(mL/s)；PVR術(shù)后1年由71 mL降至39 mL。MCVARY等[36]2016年報告了一項納入197例患者的多中心隨機對照試驗結(jié)果：3個月隨訪后，對于IPSS、Qmax、BPHII等指標(biāo)，TUWVT組顯著優(yōu)于假手術(shù)對照組。與TUWVT手術(shù)本身有關(guān)的不良事件包括短暫尿潴留、輕微排尿困難和血尿，但程度均為輕到中度，且在術(shù)后短期內(nèi)很快恢復(fù)。沒有出現(xiàn)直腸損傷、術(shù)后尿失禁等[35-36]。至于TUWVT對于性功能影響的評價，有研究以IIEF評分和男性性健康-射精紊亂問卷作為評價工具，TUWVT術(shù)后對勃起和射精功能沒有明顯影響[35，37]。而對于TUWVT術(shù)后效果的持久性，至少2年隨訪有效[38]。

TUWVT能夠快速且有效緩解LUTS，而且對性功能無明顯損害，但TUWVT的遠期療效、遠期并發(fā)癥尚不清楚。一項用于驗證Rezūm系統(tǒng)有效性和安全性的前瞻性、隨機對照、單盲試驗(NCT01912339)將于2019 年6月完成。

4.2機器人引導(dǎo)高能水切割術(shù)(RHWA) RHWA是一種將高能水切割技術(shù)用于治療BPH 的新探索，目前PROCEPT AquablationTM系統(tǒng)包括3部分：經(jīng)直腸超聲探頭、機器人系統(tǒng)、噴射高速含鹽水流裝置。根據(jù)內(nèi)鏡及經(jīng)直腸超聲圖像數(shù)據(jù)確定需要切除前列腺組織的范圍和深度，并在特制的機器人設(shè)備上設(shè)置好程序化路徑。然后術(shù)者將機械臂置入患者前列腺段尿道，機器人會按照預(yù)設(shè)的程序精準地釋放高速含鹽水流對目標(biāo)區(qū)域的前列腺組織進行切割，同時保留血管和前列腺被膜。并根據(jù)需要由裝置內(nèi)的激光部件釋放低功率(2～4 W) 激光對創(chuàng)面進行止血。

ANDERSON等[34]2015年公布了RHWA Ⅰ期臨床試驗結(jié)果：研究納入9例由BPH導(dǎo)致LUTS的患者，平均年齡66.7 歲，平均前列腺大小61 g，患者術(shù)后3月IPSS 從 23.1 分降至 5.0 分，Qmax從 8.3 mL/s升至 17.9 mL/s。DESAI M等[39]2015年在美國泌尿協(xié)會年會上公布了另一項同樣納入9例患者的RHWA Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，患者平均年齡69歲，術(shù)后1 年時IPSS、QoL、Qmax與基線值相比分別改善90%、88%、101%，結(jié)果類似。

最新的RHWA多中心研究的結(jié)果由GILLING等[40-41]于2015年和2017年報告，該研究納入21例有癥狀的BPH患者行RHWA，圍術(shù)期指標(biāo)：患者平均年齡69.7，平均前列腺大小57 g，手術(shù)時長38 min，切割過程5 min，留置導(dǎo)尿管時間24 h,術(shù)后血紅蛋白平均降低5.7%。術(shù)后6月隨訪： Qmax從基線值的 8.7 mL/s改善至 21.7 mL/s，IPSS從23分降至 8.9 分，QoL從5分降至2.6分，PVR從143 mL 減少到 25 mL。術(shù)后12月隨訪：IPSS從23下降到6.8，Qmax從基線值的 8.7 mL/s改善至18.3 mL/s。GILLING等[42]的另一項納入15例患者的前瞻性非隨機單中心試驗也證實了RHWA的可行性和有效性。至于術(shù)后并發(fā)癥和對性功能的影響評估方面，目前有限的病例數(shù)據(jù)表明RHWA術(shù)后沒有觀察到術(shù)后出血、尿失禁、逆行射精、勃起障礙等并發(fā)癥發(fā)生[34,41]。

RHWA的自動化程度高、耗時短，切割時避免了熱能的使用，減少了出血和損傷的幾率，對性功能無明顯損害，術(shù)后短期隨訪效果確切。未來整個系統(tǒng)可能實現(xiàn)更高程度的自動化。但該技術(shù)目前的局限在于前列腺體積大于100 mL或者合并前列腺中葉增生，并且還需要進行大量的臨床試驗來驗證該項技術(shù)的安全性、有效性和實用性。

5 總結(jié)與展望

BPH的微創(chuàng)治療始于TURP，至今已有80余年歷史。近年來各種新的微創(chuàng)治療手段層出不窮，都旨在改善LUTS、提高患者生活質(zhì)量的前提下，盡量減少手術(shù)并發(fā)癥，保護患者性功能?？傊?，BPH是一種影響生活質(zhì)量的疾病，微創(chuàng)治療的目標(biāo)是緩解LUTS、改善生活質(zhì)量，因此在改善患者排尿功能障礙的前提下應(yīng)當(dāng)盡量減少對性功能的影響及其他手術(shù)副作用。此外，BPH是一種老年性疾病，安全性是首要的，應(yīng)針對患者的全身情況制定個體化治療方案。眾多新興技術(shù)在動物研究和臨床試驗中已取得了令人鼓舞的療效，但仍需要時間的檢驗。