醋酸阿比特龍治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌早期出現(xiàn)PSA Flare現(xiàn)象的初步分析

李 俊，杜 鴻，黃 翔，廖 勇，邱明星

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院泌尿外科，四川成都 610072)

在世界范圍內(nèi)，前列腺癌(prostate cancer，PCa)在男性惡性腫瘤中的發(fā)病率已躍居第2位，在我國(guó)，PCa已經(jīng)成為男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[1]。前列腺癌經(jīng)過發(fā)展，幾乎不可避免都會(huì)在雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)18～36個(gè)月之后，進(jìn)入去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)階段[2]。新型內(nèi)分泌藥物醋酸阿比特龍(abirarerone acetate)是一種新型的雄激素受體拮抗劑藥物，其作用機(jī)制是選擇性抑制細(xì)胞色素P45017A1(CYP17A1)酶的活性來(lái)達(dá)到抑制雄激素合成的目的，進(jìn)而最大程度減少來(lái)源于腎上腺和前列腺癌細(xì)胞自身合成的雄激素，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，目前是CRPC患者治療的一線選擇方案。近幾年來(lái)對(duì)醋酸阿比特龍臨床治療的研究發(fā)現(xiàn)，部分CRPC患者在使用醋酸阿比特龍后出現(xiàn)前列腺特異性抗原閃爍(prostate specific antigen Flare，PSA Flare)現(xiàn)象，我院泌尿外科對(duì)在我科治療的55例CRPC患者的臨床病例與數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，以探討醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療CRPC患者的臨床獲益以及CRPC患者的基線情況和PSA Flare現(xiàn)象發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料我院泌尿外科治療中心收集并整理了自2015年10月至2017年10月使用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療CRPC患者共86例，其中滿足12周以上用藥時(shí)間以及隨訪復(fù)查數(shù)據(jù)有效的能夠納入統(tǒng)計(jì)的患者共計(jì)55例，55例患者均未使用多西他賽化療，且采用中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南制定的CRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為CRPC。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 周歲的男性；②所有患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺癌；③經(jīng)藥物或手術(shù)去勢(shì)，血清睪酮<50 ng/dL，按照2014年中國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(Chinese Urological Association，CUA)標(biāo)準(zhǔn)診斷為CRPC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓不能控制在160/95 mmHg以下；②轉(zhuǎn)氨酶水平異常者；③垂體或腎上腺皮質(zhì)功能減退者；④既往內(nèi)分泌治療期間未規(guī)律服藥及規(guī)律隨訪者。

1.2臨床治療上述患者確診CRPC后，均給予醋酸阿比特龍1 000 mg每日1次空腹口服(澤珂，西安楊森)聯(lián)合小劑量潑尼松 5 mg 每日2次口服(用法用量參考澤珂說明書)，并對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪。

1.3臨床隨訪每月定期復(fù)查血清PSA、睪酮水平以及每3個(gè)月復(fù)查骨掃描、全腹增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查，以掌握患者的治療現(xiàn)狀。55例患者中60～69歲9例，70～79歲31例，≥80歲患者15例，中位年齡75.2歲 (62～88歲)；基線PSA中位值 151.3 ng/mL，范圍0.09～1 092 ng/mL，PSA<20 ng/mL、20～80 ng/mL、>80 ng/mL者分別有13例(23.6%)、16例(29.1%)、26例(47.3%)；Gleason評(píng)分<8分者13例(23.6%)，8分者31例(56.4%)，>8分者11例(20%)；骨掃描結(jié)果無(wú)骨轉(zhuǎn)移者4例(7%)，有骨轉(zhuǎn)移者51例(93%)；PSA緩解者31例(56.4%)，未緩解者24例(43.6%)。

1.4PSA緩解的定義患者經(jīng)過治療后，血清PSA值相比基線值下降≥50%，且在≥4周后復(fù)查得以證實(shí)(前列腺癌臨床研究工作組，PCWG2)[3]。

2 結(jié) 果

納入分析的55例患者的總體PSA緩解率為56.4%(31/55)，低于國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)COU-AA-302所報(bào)道的未經(jīng)化療的患者PSA緩解率68%[4]，PSA下降>50%達(dá)緩解值的有31例(56.4%)，PSA下降>30%有38例(69.1%);PSA有任何下降者有47例(85.5%)，PSA無(wú)下降且進(jìn)展者有8例(14.5%)。

而PSA Flare定義為患者經(jīng)過治療后血清PSA從基線水平開始增加，達(dá)到一個(gè)峰值后隨后緩慢下降，最后下降低于基線值水平的現(xiàn)象[5]。我院泌尿外科治療中心納入研究的55例患者中，其中27.2%(15/55例)的患者出現(xiàn)了PSA Flare現(xiàn)象，而達(dá)到PSA緩解的患者出現(xiàn)PSA Flare的概率為38.7%(12/31例)，未達(dá)到PSA緩解的患者PSA Flare出現(xiàn)概率為12.5%(3/24例)。

出現(xiàn)PSA Flare患者的PSA水平均有下降到低于基線值，且PSA達(dá)到緩解的患者從用藥后到PSA升高到峰值的間隔中位時(shí)間為1.4月，PSA值升高比率中位值為86.5%，PSA值升高至峰值、再次降到或低于基線值水平、降低至最低值和下降達(dá)到緩解值水平的中位時(shí)間分別為1.4(1～4)月、3.1(2～6)月、6.1月和4.9月。相對(duì)于未出現(xiàn)PSA Flare且PSA達(dá)到緩解的患者，PSA降低至最低值和達(dá)到緩解值水平的中位時(shí)間為7.7月和5.7月(表1)。上述結(jié)果提示PSA Flare的出現(xiàn)對(duì)前列腺腫瘤就醋酸阿比特龍的藥物應(yīng)答可能具有一定的促進(jìn)作用，能夠縮短患者PSA達(dá)到臨床緩解值的時(shí)間。

對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，不同PSA基線值<20 ng/mL、20～80 ng/mL、>80 ng/mL的患者PSA Flare出現(xiàn)的概率分別為31%、31%、23%；不同年齡患者(60～69歲、70～79歲、≥80歲)PSA Flare出現(xiàn)的概率分別為33%、26%、27%；不同Gleason評(píng)分(<8分、8分、>8分)的患者PSA Flare出現(xiàn)的概率分別為7%、35%、36%(圖1)。利用上述數(shù)據(jù)，通過χ2的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法得出這部分患者中，PSA基線值、年齡與Gleason評(píng)分的不同對(duì)患者出現(xiàn)PSA Flare的概率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，我們認(rèn)為上述3種基本條件對(duì)這部分患者出現(xiàn)PSA Flare的概率無(wú)明顯聯(lián)系。

表1CRPC患者出現(xiàn)PSAFlare現(xiàn)象及PSA下降的情況

現(xiàn)象例數(shù)PSA從基線值升高比率的中位值(%)PSA從基線值升高至峰值的中位時(shí)間(月)PSA再次降到或低于基線值水平的中位時(shí)間(月)PSA降至最低值的中位時(shí)間(月)PSA下降達(dá)緩解水平的中位時(shí)間(月)PSAFlare15PSA下降>50%1286．51．43．16．14．9050%19———7．75．70

圖1年齡、PSA基線值、Gleason評(píng)分對(duì)PSAFlare出現(xiàn)的影響

A:年齡；B：PSA；C：Gleason評(píng)分。

3 討 論

本研究納入分析的55例患者的總體PSA緩解率為56.4%，相比于COU-AA-302研究報(bào)道的PSA緩解率結(jié)果低(68%)，造成這種差異的原因可能是因?yàn)槲覀兊臄?shù)據(jù)由于觀察時(shí)間較短，再加之年齡中位值為75.2歲，高于302研究的年齡中位值71歲；PSA基線中位值為151.3 ng/mL，高于302研究的PSA基線中位值42.0 ng/mL；Gleason評(píng)分≥8分的患者比例達(dá)76.4%，并且68.4%患者使用過傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療(換雄、加量、撤退)，均高于302研究所報(bào)道的數(shù)據(jù)。因此，我們認(rèn)為本研究PSA反應(yīng)率低于302研究水平可能是由于患者基線較差，有效治療介入時(shí)間晚；多線的傳統(tǒng)二線治療影響了醋酸阿比特龍的療效[6]，而從其他研究發(fā)表的數(shù)據(jù)來(lái)看，上海、香港、陜西的數(shù)據(jù)也是有差異的[7-8]。302后續(xù)分析的結(jié)果提示了患者基線越好的時(shí)候使用醋酸阿比特龍，患者的生存獲益越好。我們也期待自己的后續(xù)有關(guān)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival，PFS)和總生存(overallsurvival，OS)的結(jié)果，來(lái)證實(shí)藥物介入時(shí)機(jī)和療效的關(guān)系。

在我們的臨床觀察實(shí)踐中觀察到了27.2%(15/55)的患者出現(xiàn)了PSA Flare現(xiàn)象，YUJIRO等[5]指出PSA Flare的發(fā)生率為6%到10.8%不等，本研究的PSA Flare發(fā)生率較高，我們最初考慮可能與患者的基線情況有關(guān)，但是我們對(duì)患者年齡、PSA基線值、Gleason評(píng)分的不同進(jìn)行分組，比較3組患者出現(xiàn)PSA Flare的概率，結(jié)果顯示均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。這提示我們，在臨床實(shí)踐中對(duì)mCRPC的治療都應(yīng)該有足夠的療程，需要至少觀察12周再進(jìn)行PSA的解讀，不應(yīng)該被患者的年齡、PSA基線、Gleason評(píng)分這些可能影響患者預(yù)后和療效的基線情況所誤導(dǎo)，導(dǎo)致過早地錯(cuò)誤解讀了早期的PSA變化。

另外，其他治療如多西他賽化療或者放射性治療的早期同樣也觀察到了PSA Flare的現(xiàn)象，目前對(duì)于PSA Flare發(fā)生的機(jī)制尚無(wú)明確定論，相關(guān)文獻(xiàn)指出這可能與前列腺腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性、生物酶分子的多樣化、腫瘤細(xì)胞的快速破壞導(dǎo)致PSA轉(zhuǎn)錄反應(yīng)性增加有關(guān)，而治療早期的PSA Flare現(xiàn)象可能與腫瘤細(xì)胞的溶解酶釋放相關(guān)，從另一方面提示了出現(xiàn)PSA Flare的患者，其對(duì)藥物的應(yīng)答及后續(xù)治療的效果會(huì)具有優(yōu)勢(shì)[9-10]。

臨床醫(yī)生們還關(guān)心PSA Flare現(xiàn)象中，PSA上升到底會(huì)持續(xù)多久，多久才能下降到最低值；因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)可以給醫(yī)生治療等待的信心。從本治療中心的數(shù)據(jù)來(lái)看，未接受化療的CRPC患者在使用醋酸阿比特龍治療后出現(xiàn)PSA Flare現(xiàn)象并達(dá)到PSA峰值的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(1～4個(gè)月)，高于相關(guān)文獻(xiàn)所報(bào)道的0.95個(gè)月，且下降至基線值的中位時(shí)間為3.1個(gè)月(2～6個(gè)月)，低于相關(guān)文獻(xiàn)所報(bào)道的5.7月[4-5]。這個(gè)觀察數(shù)據(jù)可以提示我們PSA的下降可以在用藥的第4個(gè)月才發(fā)生，這也符合PCWG2推薦的至少用藥12周的建議，這也能夠給臨床醫(yī)生一些等待PSA下降的信心。

另一方面，在激素敏感階段，患者初始使用LHRH激動(dòng)劑后，睪酮水平逐漸升高，然后逐漸下降，至3～4周可達(dá)去勢(shì)水平。對(duì)于睪酮的一過性升高，應(yīng)該在注射的前兩周或當(dāng)天開始，給予抗雄激素藥物至注射后2周，以對(duì)抗睪酮一過性升高而導(dǎo)致的病情加劇[11]，我們把這稱之為Flare-up現(xiàn)象，這與前文中所提到的PSA Flare機(jī)制完全不同，因此針對(duì)PSA Flare現(xiàn)象后，也不需要加用抗雄藥物治療。

綜上所述，對(duì)于醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療CRPC患者來(lái)說，年齡、PSA基線值、Gleason評(píng)分對(duì)患者出現(xiàn)PSA Flare現(xiàn)象無(wú)明確關(guān)聯(lián)，臨床醫(yī)生也要注意PSA Flare和Flare-up的區(qū)別。而在治療早期藥物暴露時(shí)間要足夠，部分患者可能≥12周，個(gè)別患者PSA Flare持續(xù)時(shí)間達(dá)到24周，因此出現(xiàn)PSA Flare并不能說明疾病進(jìn)展，對(duì)其疾病進(jìn)展的預(yù)估要結(jié)合影像學(xué)等多方面證據(jù)。本研究中患者PSA緩解情況較COU-AA-302研究中水平低，提示我們應(yīng)對(duì)進(jìn)展為CRPC的患者提早進(jìn)行治療干預(yù)，能夠提高患者的獲益水平。但本研究的樣本數(shù)據(jù)較少，觀察時(shí)間較短，部分?jǐn)?shù)據(jù)結(jié)果與COU-AA-302等大型國(guó)際研究尚有差異，且對(duì)給予醋酸阿比特龍治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總體生存率、藥物安全性以及遠(yuǎn)期療效還需等待后續(xù)研究報(bào)道。