馬來酸依那普利葉酸片對伴有H型高血壓的不穩(wěn)定型心絞痛患者血清炎性因子及心功能的影響*

羅羽慧，梅 霞，柳亞敏，崔 坤，鄭向清，柳明云

(重慶市人民醫(yī)院心內(nèi)科 400013)

血清中同型半胱氨酸(Hcy)水平在10 μmol/L以上即稱為高Hcy血癥[1]。凡是伴有高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓即可定義為“H型高血壓”。我國H型高血壓發(fā)病率較高，占原發(fā)性高血壓75%。已有研究表明，高血壓和血清Hcy高表達(dá)均是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)發(fā)生的獨立危險因素，與冠心病的發(fā)生和發(fā)展均有著密切關(guān)系[2-3]。近年來，炎性反應(yīng)在冠心病中的作用備受關(guān)注。眾多研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)不但參與冠心病的發(fā)生發(fā)展，且與冠心病的預(yù)后密切相關(guān)[4]。馬來酸依那普利葉酸片在有效降低血壓及降低血清Hcy水平的同時，還可以緩解炎性反應(yīng)[5-6]。目前研究表明，馬來酸依那普利葉酸片可有效擴(kuò)張外周血管、降低炎性因子水平，從而顯著降低高血壓患者心血管意外的發(fā)生概率，并有效改善老年慢性心衰患者、冠心病患者及H型高血壓患者的心臟功能[7-8]。但在伴H型高血壓的不穩(wěn)定性心絞痛(UA)患者中，馬來酸依那普利葉酸片對患者心功能的影響少見報道。本研究旨在探討馬來酸依那普利葉酸片在不穩(wěn)定型UA患者中，是否能夠通過降壓、降Hcy和控制炎癥水平，最終達(dá)到改善患者心功能的效果，并與馬來酸依那普利的療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報道如下。

表1 兩組患者基本資料比較(n=99)

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年12月在本院自愿參加研究的已確診為H型高血壓同時合并UA的患者198例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為原發(fā)性高血壓，收縮壓(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mm Hg；(2)血清Hcy≥10 μmol/L；(3)同時符合UA的入選標(biāo)準(zhǔn)，初發(fā)性心絞痛，勞力惡化性心絞痛和自發(fā)性心絞痛，且經(jīng)冠狀動脈造影證實為UA患者；(4)患者均簽署知情同意書，意識清醒，能夠完成整個試驗，積極配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗過程中確診感染性疾病或炎癥性疾?。?2)合并或繼發(fā)肝、腎衰竭；(3)確診為惡性高血壓、繼發(fā)性高血壓；(4)嚴(yán)重心力衰竭；(5)惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病；(6)嚴(yán)重或不穩(wěn)定狀態(tài)的其他伴隨疾??；(7)甲狀腺功能障礙患者；(8)具葉酸拮抗劑服用史者；(9)90 d內(nèi)服用過維生素B12和葉酸等。198例H型高血壓合并UA患者中有男123例、女75例，年齡45～86歲，分為觀察組和對照組，每組99例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并通過。

1.2方法

1.2.1給藥 在冠心病的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組給予馬來酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20103723，成分：馬來酸依那普利10.0 mg/葉酸0.8 mg)清晨口服，起始劑量為每日5.0 mg/0.4 mg，根據(jù)患者的血壓等指標(biāo)變化調(diào)整藥物劑量。對照組給予馬來酸依那普利(悅寧定，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120064，成分：每片10 mg)清晨口服，開始劑量為每日5～10 mg，分1～2次服用，根據(jù)血壓水平，可逐漸增加劑量，每日最大劑量不超過40 mg。常規(guī)隨訪為4周1次，療程12個月。整個研究期間除研究所用藥品外，禁止使用葉酸及其拮抗劑、維生素B12等可能對患者Hcy水平造成影響的藥物，但在保證治療前后合并劑量及其用法穩(wěn)定的前提下，可聯(lián)合使用他汀類降脂藥物和降壓藥，如β受體阻滯劑、α受體阻滯劑及鈣拮抗劑類。所有患者均低鹽、低脂飲食，適量運動。

1.2.2實驗室檢查 所有對象在治療開始前及治療開始后的第12個月各收集靜脈血標(biāo)本1次，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測同型半胱氨酸、葉酸和維生素B12水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.2.3超聲心動圖評估心功能 所有入選患者均在在治療開始前及治療開始后的第12個月時各進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，評估心功能，患者取左側(cè)臥位，檢測指標(biāo)包括：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)及心輸出量(CO)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前基線資料比較 兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、高血壓病程、高脂血癥、糖尿病病史、吸煙史等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后血壓的改變 治療前兩組患者的SBP和DBP無明顯差異(均P<0.05)；治療后，兩組患者的SBP和DBP均較治療前有明顯降低(均P<0.05)，而兩組患者治療后的SBP和DBP分別進(jìn)行組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血壓變化

a：P<0.05，與同組治療前比較

2.3兩組患者治療前后血清Hcy比較 治療前，兩組患者的Hcy水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，對照組Hcy水平較治療前無明顯變化(P>0.05)，而觀察組 Hcy水平較治療前顯著降低(P<0.05)，治療后的兩組Hcy比較，觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者治療前后血清炎癥因子水平 治療前兩組患者的血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前明顯下降，且治療后觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者LVEF、CI、CO均無顯著差異(P>0.05)。治療12個月后均較治療前明顯增加，且治療后觀察組CI、CO顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表5。

表3 兩組患者治療前后Hcy水平比較

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平的比較

表5 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計，全球高血壓人數(shù)大于10億，其中90%～95%為原發(fā)性高血壓[9]。在我國，大部分原發(fā)性高血壓患者都合并血清Hcy升高，即為H型高血壓。文獻(xiàn)研究顯示，H型高血壓與冠心病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。王清等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在UA患者中，同時合并H型高血壓者其冠狀動脈病變嚴(yán)重程度高于不伴高Hcy血癥的單純原發(fā)性高血壓患者。鄭衛(wèi)峰等[11]發(fā)現(xiàn)，對于急性心肌梗死急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后的患者，支架內(nèi)再狹窄組H型高血壓患者比例顯著高于非再狹窄組，提示H型高血壓是支架內(nèi)再狹窄的危險因素。因此，目前的觀點認(rèn)為，H型高血壓是冠心病的獨立危險因素。

H型高血壓與冠心病的密切聯(lián)系主要源于其同時合并高血壓和高Hcy血癥兩個參與冠心病病理生理機(jī)制的重要因素。眾所周知，高血壓是各種心腦血管疾病的重要病因和獨立危險因素。根據(jù)最新流行病學(xué)研究，血漿Hcy水平的升高也是心腦血管疾病的獨立預(yù)測因素，且與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系[3,12]。血漿Hcy水平每升高5 μmol/L冠狀動脈疾病的危險因素即增加33%；相反，血漿Hcy水平每降低3 μmol/L，缺血性心肌病的風(fēng)險就降低16%。黃征宇等[13]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血漿Hcy水平與冠狀動脈病變支數(shù)有明顯關(guān)系，血漿Hcy水平越高，其冠狀動脈病變支數(shù)更廣泛。目前關(guān)于血漿Hcy在冠心病中的病理作用有4種假說：(1)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；(2)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖；(3)促使載脂蛋白在血管壁堆積；(4)影響纖維蛋白活性等。上述因素綜合導(dǎo)致體循環(huán)阻力增加、動脈粥樣硬化加重，最終使冠心病發(fā)病率增高[14]。

越來越多研究開始關(guān)注到Hcy在冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中所發(fā)揮的促炎作用。冠心病的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，此類患者機(jī)體存在慢性炎性反應(yīng)。臨床常用CRP作為評估機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)之一，具有敏感、可靠、易檢測等特點，同時CRP也是獨立于血脂和血壓的危險因子，可在一定程度上反映冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度[15-16]。TNF-α可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞的排列，損傷內(nèi)皮細(xì)胞引起心肌供血障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞因缺血凋亡，參與左室重構(gòu)[17]。屈永生等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9水平隨冠心病病情的加重而升高，與粥樣斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，可作為預(yù)測冠心病嚴(yán)重事件的指標(biāo)，反映冠心病早期危險程度。在H型高血壓患者中，升高的Hcy可通過激活核轉(zhuǎn)錄因子來啟動細(xì)胞黏附分子和趨化因子的表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)的級聯(lián)放大過程，從而發(fā)揮促炎因子的功能[19]。

綜上所述，在H型高血壓合并冠心病的患者中，綜合降壓、降低血清Hcy水平以及調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)可以最大限度地改善此類患者的預(yù)后。本研究采用的馬來酸依那普利葉酸片包含依那普利和葉酸兩種有效成分，前者能通過減少血管緊張素的合成來起到降壓效果；后者能夠通過為Hcy的分解代謝提供必需的輔因子來降低血清Hcy水平[20]。而且，越來越多的研究表明，馬來酸依那普利葉酸片治療能夠更為有效地調(diào)節(jié)H型高血壓患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能[6]。因此推測，對于H型高血壓合并冠心病患者，馬來酸依那普利葉酸片可以通過綜合降壓、降Hcy和調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)起到改善患者預(yù)后的作用。

UA是一組急性心肌缺血狀態(tài)，因其易進(jìn)展為急性心肌梗死或猝死而受到臨床重視。本研究發(fā)現(xiàn)，對于H型高血壓合并UA的患者，同馬來酸依那普利相比，馬來酸依那普利葉酸片除了可以同等程度的控制患者血壓水平，還可以更加有效地降低患者血清Hcy水平、控制炎性反應(yīng)，并最終在一定程度更好地改善患者心功能。本研究在治療12個月后并沒有觀察到馬來酸依那普利葉酸片在改善患者LVEF方面相較于馬來酸依那普利的顯著優(yōu)勢，可能與本研究的研究周期較短，入組患者偏少有關(guān)，還有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，在H型高血壓合并UA的患者中，與馬來酸依那普利相比，馬來酸依那普利葉酸片能夠通過降低血清Hcy水平，調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)，更加顯著地改善患者左室功能。因此，馬來酸依那普利葉酸片值得在這類患者中推廣。