低分子肝素治療妊娠期 D-二聚體異常升高療效觀察

蔡 燕，李 君

（1.上海市浦東新區(qū)婦幼保健院，上海 201206； 2.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 201206）

復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指在妊娠28周前發(fā)生連續(xù)2次及以上的自然流產(chǎn)[1]。目前，臨床對于RSA的發(fā)病機制尚不完全知曉，普遍認為與遺傳、子宮畸形、感染、血栓形成及內分泌遺傳等因素有關[2]。國內研究表明，多數(shù)RSA患者均伴有持續(xù)血液高凝，導致子宮胎盤循環(huán)發(fā)生輕微血栓，從而加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展[3]。D-二聚體（D-D）是臨床孕婦血栓中相對重要的檢測指標，可評估孕婦血栓前狀態(tài)，且與Toll樣受體4與核因子-kappa B p65因子有關[4]。低分子肝素能有效調節(jié)抗凝血酶活性，增強抗凝作用，有效預防血栓形成[5]。研究表明，將低分子肝素抗凝用于妊娠期 D-D異常升高效果理想，有助于改善凝血因子水平和分娩結局[6]，但存在爭議。本研究中探討了低分子肝素抗凝治療妊娠期 D-D異常升高的臨床療效及對分娩結局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合復發(fā)性流產(chǎn)臨床診斷標準[7]，且連續(xù)2次及以上自然流產(chǎn)史；血漿 D-D水平>0.8 mg/L，且TORCH檢查/衣原體檢查等未見異常；夫妻雙方均無染色體異常及家族遺傳史；本課題得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬對手術、檢查方案均知情，并簽署知情同意書。

排除標準：合并嚴重心、肝、腎功能異常及伴嚴重精神異常；合并生殖器官器質性病變或畸形；孕期服用甾體類激素藥物。

病例選擇與分組：選擇上海市浦東新區(qū)婦幼保健院2015年4月至2017年7月收治的妊娠期 D-D異常升高患者50例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各25例。對照組患者年齡24～38歲，平均（29.34±4.51）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～4次，平均（2.68±0.54）次；妊娠次數(shù)3～5次，平均（3.40±0.50）次；D-D 水平為 2.01～2.31 μg/mL，平均（2.12 ±0.23）μg/mL。觀察組患者年齡 23～39歲，平均（29.05±4.46）歲，流產(chǎn)次數(shù) 2～5次，平均（2.73±0.57）次；妊娠次數(shù) 3～5 次，平均（3.38±0.47）次；D-D 水平為 2.00～2.34 μg/mL，平均（2.15±0.24）μg/mL。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者采用常規(guī)保胎治療，妊娠前予阿司匹林腸溶片（上海信誼百路達藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022475，規(guī)格為每片 25 mg）口服，每次 25 mg，每天1次；在確定宮內妊娠后，肌肉注射黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020829，規(guī)格為每支1 mL∶10 mg），每次10 mg，每日1次；口服維生素E軟膠囊（山東威高藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20103380，規(guī)格為每粒 0.1g），每次 0.1g，每日 2 ～3 次，連續(xù)治療至妊娠12周。觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)合低分子肝素鈉（那屈肝素鈣注射液，葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字J20130168，規(guī)格為每支0.4 mL∶4 100 AXaIU），每次4 100 U，每天1次。用藥后定期檢測 D-D水平、凝血功能，連續(xù)用藥到妊娠12周或超過既往發(fā)生流產(chǎn)月份停止用藥。

1.3 觀察指標

凝血指標：于治療前、停止用藥后次日取清晨空腹靜脈血3 mL，分離血清，采用比濁法測定 D-D、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶(APTT）和纖維蛋白原（FIB）水平，有關操作嚴格遵循儀器操作說明書[8]。

絨毛組織：采集兩組患者絨毛組織，經(jīng)甲醛固定后行蘇木精-伊紅(HE)染色法進行染色，在顯微鏡高倍鏡下進行觀察[9]。

妊娠結局及不良反應發(fā)生率：記錄并統(tǒng)計兩組患者早產(chǎn)、足月產(chǎn)、流產(chǎn)發(fā)生率，以及藥物使用過程中出血、皮疹、血小板減少及胃腸道反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理。計數(shù)資料采用百分率(%)表示，行 χ2檢驗；計量資料采用X±s表示，行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表1至表3。HE染色結果表明，兩組患者組織結構清晰度存在明顯差異（P<0.05），觀察組絨毛組織結構完整，未見水腫，對照組患者絨毛組織結構存在一定缺損，且可見少許水腫發(fā)生。詳見圖1。

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)多與機體凝血機制異常、血液持續(xù)高凝狀態(tài)有關，胎盤微循環(huán)發(fā)生不同程度的障礙，導致胎盤內血管形成微栓塞，進而引起胎盤梗死，造成灌注不良或胎盤供血不足，增加流產(chǎn)發(fā)生率[10]。D-D為交聯(lián)纖維蛋白特異的降解產(chǎn)物，其表達水平能直接反映機體凝血、纖溶系統(tǒng)激活，屬于人體血栓前的重要標志物[11]。阿司匹林是妊娠期 D-D異常升高常用治療藥物，為一種經(jīng)典的抗凝藥物，能直接作用于環(huán)氧合酶，通過脂肪酸環(huán)氧合酶喪失活性，從而抑制前列環(huán)素與血栓素A2的合成，但單用時會造成免疫損傷，進一步加劇高凝狀態(tài)，難以達到預期治療效果。本研究中，觀察組停藥后D-D，PT，TT，APTT，F(xiàn)IB 水平均低于對照組（P<0.05）；HE染色結果表明，兩組組織結構清晰度存在明顯差異（P<0.05）。

本研究中，觀察組早產(chǎn)、足月產(chǎn)率均高于對照組（P<0.05），流產(chǎn)率低于對照組（P<0.05），治療后出血、皮疹、血小板減少及胃腸道反應發(fā)生率與對照組比較無明顯差異（P>0.05）。由此可知，低分子肝素抗凝的使用有助于改善分娩結局，且安全性相對較高。低分子肝素具有藥物起效快、藥物作用持久、抗血栓效果顯著等優(yōu)點，且藥物能有效抑制機體內的補體水平，避免滋養(yǎng)細胞發(fā)生侵襲，有助于改善機體免疫功能紊亂狀態(tài)[12]。研究表明，低分子肝素抗凝用于妊娠期 D-D異常升高患者不僅能提高臨床妊娠成功率，降低流產(chǎn)率，還能發(fā)揮抗血栓、改善血液高凝狀態(tài)作用，有助于降低機體血液黏稠度，從而改善胎盤供血，同時，低分子肝素能抑制纖維蛋白形成、降低白細胞介素17分泌，能改善機體免疫損傷、降低不良妊娠發(fā)生率，抑制細胞黏附與炎性因子分泌，降低血管內皮活性物質，對于滋養(yǎng)細胞增殖均能發(fā)揮良好的抑制作用[13]。妊娠期 D-D異常升高患者采用低分子肝素治療時應注意休息，加強患者 D-D水平監(jiān)控，根據(jù)結果調整劑量，確保治療的科學性。

表1 兩組患者凝血指標比較（X ± s，n=25）

表2 兩組患者妊娠結局比較[例（%），n=25]

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%），n=25]

圖1 絨毛組織結構顯微圖(HE，×100)

綜上所述，低分子肝素抗凝用于妊娠期 D-D異常升高患者療效理想，有助于改善凝血因子水平，提高分娩結局，且安全性較高，值得臨床推廣。