MR導引聚焦超聲術姑息性治療骨轉移瘤疼痛近期效果和安全性初步研究

王升平， 孫志榮， 信 超， 杜春春， 許立超， 顧雅佳， 李文濤， 彭衛(wèi)軍

骨是僅次于肺和肝臟的惡性腫瘤常見轉移器官之一［1］。隨著醫(yī)療進步，越來越多骨轉移患者生存期延長。骨轉移瘤疼痛是癌痛最常見原因［2］，而越來越多骨轉移瘤患者帶病生存，因此提高患者生活質量成為一項重大挑戰(zhàn)。MR導引聚焦超聲術（magnetic resonanceguidedfocusedultrasoundsurgery，MRgFUS）作為一種新的無創(chuàng)手段，已有報道用于疼痛性轉移性骨腫瘤姑息性治療，2012年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準應用于臨床［3-8］。本研究就復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2014年11月至2015年5月采用MRgFUS姑息性治療的21例骨轉移瘤疼痛患者近期效果和安全性作一報道。

1 材料與方法

1.1 患者入組和排除標準

本研究獲得復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（編號：1404134-16-1408）。所有患者均被告知治療相關獲益和風險，并均在術前簽署了知情同意書?；颊呷虢M標準：①病理證實惡性實體腫瘤，骨轉移瘤臨床和影像學診斷明確；②骨轉移瘤病灶位于肋骨、四肢（包括關節(jié)）、骨盆、肩關節(jié)及第3腰椎（含）以下椎體后部，病灶在CT或非增強MR上清晰可見；③疼痛部位可識別，靶病灶疼痛數(shù)字評價量表（NRS）評分≥4分，且擬治療靶病灶NRS評分比其它部位評分＞2分；④疼痛程度穩(wěn)定，服用或未服用止痛藥；⑤拒絕放療或無法放療，近2個月未接受過放療和/或化療；⑥預期生存期＞3個月；⑦年齡＞18歲，自愿并同意參加本研究。排除標準：①疼痛性病變數(shù)＞5個；②最近2周內新開始進行旨在緩解疼痛的化療或放療；③預計生存期＜3個月；④伴有不穩(wěn)定性心臟病或活動性感染疾病等嚴重疾病；⑤骨折風險評分＞7；⑥Karnofsky行為狀態(tài)評分（KPS）＜60；⑦無法完成 MR檢查，如幽閉恐懼癥、體內有金屬植入物、既往有對比劑過敏史。

1.2 MRgFUS方法

采用美國GE公司Signa HDX 3.0T型MR掃描儀，以色列InSightec公司ExAblate 2100型MRgFUS治療系統(tǒng)、SET000016型治療附件包、ASM000830型/ASM000352-AA型治療膠墊（根據(jù)病灶部位選用）進行手術。術前1個月內CT檢查，明確病灶解剖結構、性質、范圍及與毗鄰臟器關系；術前1周內行血常規(guī)、血生化、凝血功能及心電圖等檢查；術前6 h禁食、水；術前2 h治療區(qū)域備皮，常規(guī)留置導尿管，建立靜脈通路。治療前及隨訪時，患者填寫NRS、簡明疼痛問卷-生存質量量表（BPI-QOL）和KPS。

手術開始前，在患者體表標記疼痛部位，根據(jù)標記擺放患者于合適體位，使其病灶最大橫截面位于超聲換能器正上方，且盡可能垂直于聲束路徑方向，從而保證聲束最大范圍覆蓋靶區(qū)病灶；體位擺放后束帶固定患者，予以毛毯覆蓋保暖，給予患者治療時緊急制動按鈕，告知術中感覺不適可隨時主動停止治療。

先行在橫斷面、矢狀位和冠狀位3個方向以 T2加權序列（需要時采用其它序列）進行MR平掃，基于獲得的MR圖像三維描繪靶病灶，確保聲束路徑上無神經、鈣化后確定治療計劃；予患者靜脈麻醉，待充分鎮(zhèn)靜后開啟靶病灶逐個區(qū)域聚焦超聲消融。整個手術過程中保持心率和氧分壓（pO2）監(jiān)測，MRgFUS系統(tǒng)每次消融后2 s會自動給出一幅回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列圖像和溫度圖，用于實時監(jiān)控治療范圍和目標區(qū)域溫度變化，保證治療安全性和有效性；每次消融后系統(tǒng)會有45～90 s冷卻間歇，以保證治療區(qū)域安全。治療過程中操作醫(yī)師依據(jù)實時MR圖像和溫度時間曲線調整治療方案，如聚焦超聲能量、聚焦點位置和角度等，以保證治療靶病灶溫度在65～85℃并持續(xù)5 s以上，直至完成全部目標區(qū)域治療。

術后即刻行橫斷位T1加權成像（T1WI）平掃、脂肪抑制T2加權成像（T2WI）平掃和T1WI對比增強（CE）掃描，對比劑使用釓噴酸葡胺（商品名Magnevist，上海拜耳先靈公司），注射劑量15 mL，注射速率1.5 mL/s；將CE-T1WI圖像減去T1WI圖像獲得減影圖像，計算對比劑非灌注體積比率（nonperfused volume ratio，NPVR），評價靶區(qū)血供阻斷情況（圖1）；將患者護送至恢復區(qū)，度過觀察期（6 h）后出院。

圖1 右髂骨轉移MRgFUS術前及術后影像學表現(xiàn)

1.3 療效與安全性評價

術前1周和術后1周、1個月、2個月、3個月，對患者治療區(qū)作NRS評分，術后3個月NRS評分下降＞2分為止痛有效；記錄患者與疼痛相關BPIQOL評分（日?；顒印⑶榫w、行走能力、正常工作、社會關系、睡眠、興趣愛好等7個項目評分的總和，每個項目為0～10分，其中0表示該項目不受疼痛影響，10表示受疼痛影響最嚴重）；記錄患者術前周1和術后1周、3個月 KPS評分，評價患者總體身體健康狀態(tài)。

根據(jù)美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準（NCI-CTC）中不良反應分級，記錄手術首日至術后3個月時手術相關不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Shapiro-Wilk法檢驗計量資料分布，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位間距）表示；配對樣本t檢驗（正太分布數(shù)據(jù)）或Wilconxon配對秩和檢驗（非正太分布數(shù)據(jù)）比較術后和術前各個療效評分差異。所有統(tǒng)計分析和統(tǒng)計作圖均采用3.4.3版本R軟件，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

患者一般情況見表1。療效評價顯示，患者術前1周，術后1周、1個月、2個月、3個月NRS評分分別為 7.7±1.6、3.6±2.6、3.9±3.2、4.3±3.3、3.7±2.7，術后分別有16例、14例、12例、14例較術前下降≥2分（P＜0.001）（表 2），表明止痛有效，生活質量未惡化，且能持續(xù)3個月；術前1周，術后1周、1個月、2個月、3個月BPI-QOL評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術前 1周，術后 1周、3個月KPS評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3），表明患者術后3個月內身體狀態(tài)平穩(wěn)，健康狀況未惡化。

表1 患者一般情況 n=21

表2 手術前后患者NRS比較

表3 手術前后患者BPI-QOL和KPS評分比較

術后1例左第10后肋轉移患者出現(xiàn)皮膚1度灼傷，最大徑約2 cm，經對癥處理1 d后癥狀減輕；1例右骶骨轉移患者術后1 d出現(xiàn)大小便功能受損，經對癥處理后逐步好轉，2 d后功能恢復；1例右第6后肋轉移患者術后1周出現(xiàn)低熱，隨訪1周后癥狀消失。術后2個月3例患者死亡，死因為腫瘤進展導致多臟器衰竭，與MRgFUS治療無相關性。

研究期間共有15例患者應用止痛藥物，其中3例同時用2種阿片類藥物。6例報告增加了止痛藥用量，NRS下降≥2患者中2例于術后1個月因其它臟器轉移疼痛開始服止痛藥，2例于術后2個月因其它臟器轉移疼痛開始服止痛藥，1例因腫瘤進展于術后3個月開始服止痛藥；NRS下降＜2患者中1例于術后3個月因骨轉移疼痛加劇開始增服止痛藥。

3 討論

本研究顯示，MRgFUS緩解骨轉移瘤疼痛的近期效果確切，與國內外類似研究結果［5-8］相當。顧堅駿等［7］采用MRgFUS治療23例骨轉移瘤疼痛患者，結果顯示術后NRS下降明顯，BPI-QOL評分在術后3個月明顯改善。熊海芮等［8］采用MRgFUS治療14例骨轉移瘤疼痛患者，結果顯示術后NRS下降明顯，9例患者NRS下降≥2分，達到預期止痛效果。Liberman等［6］對25例骨轉移瘤疼痛患者采用 MRgFUS治療，獲得72%疼痛改善率，且有67%患者減少了止痛藥應用。本研究顯示患者生活質量評分在手術前后無顯著差異，但生活質量并未進行性惡化，術后各隨訪時間點BPI-QOL評分與術前基線水平相比差異無顯著統(tǒng)計學意義，這與熊海芮等［8］報道類似，與顧堅駿等［7］研究結果不同（術后3個月BPI-QOL評分明顯改善）。本研究顯示，MRgFUS姑息性緩解骨轉移瘤疼痛的近期效果確切，但對晚期腫瘤患者整體生活質量改善的貢獻目前尚不明確。雖然MRgFUS短期內能緩解部分患者骨轉移所致疼痛，從而提高生活質量，但腫瘤進展導致其它部位骨轉移或其它臟器轉移造成疼痛加劇或出現(xiàn)新的疼痛，會抵消MRgFUS治療帶來的疼痛緩解獲益。未來需要開展全身治療與MRgFUS治療有效結合研究，以期有效緩解局部骨轉移瘤疼痛的同時還能促進全身腫瘤遏制，從而使患者能最大獲益。

本組發(fā)生手術相關不良反應共3例，均很輕微，對癥處理或隨訪后短時間內恢復。1例術區(qū)皮膚輕度灼傷，考慮是患者在治療過程中移動，皮膚離開水體導致皮膚和聲束之間短暫出現(xiàn)空氣所致，因此術前患者教育和術中溝通很重要，可使患者充分理解治療過程，消除恐懼，信任治療醫(yī)師并獲得足夠的心理暗示，從而能盡可能配合治療，避免出現(xiàn)身體移動或頻繁終止操作等情況發(fā)生；1例治療后大小便功能受損，考慮是治療引起局部軟組織水腫壓迫骶叢神經所致，經過神經營養(yǎng)等對癥治療后恢復，故提醒治療靠近神經區(qū)域時，需仔細設計治療方案，小劑量多次聚焦可能較為安全有效；1例術后出現(xiàn)低熱，考慮可能是腫瘤進展所致吸收熱，未予處理，1周后癥狀解除。本組共有3例患者術后2個月死亡，死因為腫瘤進展導致多臟器衰竭，經詳細評估均為非MRgFUS治療相關死亡。這也提示，盡管MRgFUS安全性較高，但術前詳細評估患者病情進展情況、實驗室檢驗及影像學資料是必要的。重視術前與患者溝通，詳細告知治療相關每一細節(jié)和術中、術后可能出現(xiàn)的反應，充分與麻醉科醫(yī)師溝通，術前、術中詳細分析治療靶區(qū)MR圖像，均對保證治療安全具有重要作用。

MRgFUS是一項創(chuàng)新性安全無創(chuàng)技術［9-12］。骨皮質對超聲能量吸收是軟組織的50倍，MRgFUS通過聚焦超聲能量在骨皮質聚集轉化為熱效應，消融轉移病變處骨膜上神經末梢，達到緩解疼痛目的［9］。其實，MRgFUS和超聲導引高強度聚焦超聲（ultrasound guided high intensity focused ultrasound，USgHIFU）均屬無創(chuàng)超聲熱消融技術。超聲成像裝置具備時間分辨率高、成本低等優(yōu)勢，目前USgHIFU已廣泛應用于子宮肌瘤［13-14］、肝臟腫瘤［15］等領域，但其仍無法提供治療溫度等相關信息。MRgFUS與USgHIFU的主要區(qū)別在于影像導引方式不同，MR可提供三維高分辨率圖像，更加精確地描繪腫瘤；同時，基于質子共振頻率理論的MR測溫算法可通過提供組織溫度變化的量化信息監(jiān)測和控制治療過程，實現(xiàn)能量沉積反饋或閉環(huán)控制，從而能讓治療醫(yī)師既能完整消融病灶，又盡力保證治療區(qū)域外組織安全［11］；此外，MRgFUS還能即刻評估治療反應，并允許重復治療。MRgFUS相比USgHIFU的另一區(qū)別，是其應用多元相控陣超聲探頭，通過機械和電調制技術調整焦點位置和聚焦方向，以避開敏感組織，確保治療精準安全。這些特征組合——治療前高分辨率目標顯像、治療期間實時測溫及治療后立即驗證有效治療區(qū)——使MR導引成為聚焦超聲治療骨轉移過程中極具吸引力的組成部分［16］。

本研究尚存局限性：①單臂小樣本量研究，未設對照組（比如放療），期待以后開展大樣本多中心雙盲隨機對照研究進一步驗證；②未對其系統(tǒng)性抗腫瘤治療作用進行評估，有待將來進一步完善研究；③未對療效預測標記物進行分析，需尋找有效的影像標記物進一步探討。

綜上所述，基于無創(chuàng)性、可重復性等優(yōu)點，MRgFUS有望成為緩解骨轉移性疼痛的一種有前途的替代手段。此外，三維MR成像可視化具有制定精確治療計劃的能力，利用MR測溫技術連續(xù)繪制被治療組織溫度圖，可實時監(jiān)測靶區(qū)熱損傷，治療后還能即刻評估療效。MRgFUS緩解骨轉移瘤疼痛近期療效確切，遠期療效有待進一步研究。