置管溶栓輔助腔內(nèi)成形治療下肢動(dòng)脈閉塞的有效性和安全性

陳陽，董徽，蔣雄京，車武強(qiáng)，熊洪亮，鄒玉寶，劉加林

隨著人口老齡化社會(huì)的到來，下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)病率逐年上升。下肢動(dòng)脈閉塞（LEAO）主要表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、潰瘍和壞疽，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命[1]。部分下肢動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞會(huì)繼發(fā)血栓，此時(shí)急慢性血栓往往并存[2]，其治療方法包括藥物治療、外科手術(shù)和腔內(nèi)成形治療[3]。外科手術(shù)創(chuàng)傷大、易發(fā)生并發(fā)癥；腔內(nèi)成形治療，創(chuàng)傷小及術(shù)后恢復(fù)快，多為治療首選。下肢動(dòng)脈急性血栓的首選治療為置管溶栓（CDT）[4,5]；對于慢性血栓，單純CDT效果并不佳[6,7]。本研究總結(jié)近年來阜外醫(yī)院CDT輔助腔內(nèi)成形治療LEAO病變的有效性和安全性，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

研究對象：回顧性分析阜外醫(yī)院2008-12至2017-04因LEAO接受CDT輔助腔內(nèi)成形治療的55例連續(xù)住院患者的臨床資料。下肢動(dòng)脈缺血分為慢性（＞3個(gè)月）、亞急性（2周～3個(gè)月）和急性（＜2周）3類；采用Fontaine分期描述患者下肢缺血癥狀嚴(yán)重程度。CDT輔助腔內(nèi)成形治療的適應(yīng)證（以下3項(xiàng)均需滿足）：（1）中重度間歇性跛行（Fontaine分期為Ⅱb期）、靜息痛（Fontaine分期為Ⅲ期）及組織潰瘍、壞疽（Fontaine分期為Ⅳ期）；（2）踝臂指數(shù)（ABI）＜0.9；（3）術(shù)中造影顯示病變血管大量血栓影。治療禁忌證：（1）有明顯溶栓禁忌證；（2）對比劑過敏或無法耐受長期抗凝藥物；（3）下肢已嚴(yán)重缺血壞死或無法耐受腔內(nèi)成形治療。

腔內(nèi)成形治療：術(shù)前口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）至少2天。穿刺部位局部麻醉，采用改良Seldinger穿刺技術(shù)置入6 F動(dòng)脈鞘，動(dòng)脈內(nèi)注射普通肝素50 mg。如果病變不累及髂總動(dòng)脈近端，入徑選患肢對側(cè)股動(dòng)脈，即翻山路徑；如果是髂總動(dòng)脈近端閉塞性病變，多選擇經(jīng)右肱動(dòng)脈途徑順行介入，即上肢路徑；如導(dǎo)絲不能通過病變，則聯(lián)合經(jīng)患肢病變遠(yuǎn)端足背及脛后動(dòng)脈途徑逆行，即雙向路徑。沿直徑0.035英寸（1英寸=2.54 cm）、長度260 cm的超滑導(dǎo)絲送入R4造影導(dǎo)管至腹主動(dòng)脈及髂總動(dòng)脈開口處，行診斷性造影。經(jīng)超滑導(dǎo)絲交換為6 F冷塑性血管鞘，并送至病變近段。隨后送超滑導(dǎo)絲或V-18導(dǎo)絲（直徑0.018英寸，長度為300 cm）通過病變部位，對病變部位行經(jīng)皮球囊血管成形術(shù)（PTA）及髂、股動(dòng)脈支架置入治療，技術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)詳見我們先前下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的腔內(nèi)成形治療的研究[8-10]。

溶栓治療：下肢動(dòng)脈造影顯示病變部位大量血栓影，則將導(dǎo)管插入血栓中，給予尿激酶（UK）行導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療。30～70萬單位尿激酶分2～3次注入，每次2 min內(nèi)注射完畢，5～10 min后再次復(fù)查造影，若血栓負(fù)荷明顯減少則行腔內(nèi)成形治療，即為術(shù)中導(dǎo)管溶栓治療；若血栓負(fù)荷仍較重或者血栓流向遠(yuǎn)端，難以行腔內(nèi)成形治療則留置鞘管于病變部位，返回病房經(jīng)導(dǎo)管泵入尿激酶 3～7萬單位/h持續(xù)溶栓，即為持續(xù)置管溶栓。觀察患者足背動(dòng)脈和脛后動(dòng)脈搏動(dòng)以及下肢皮溫等判斷溶栓效果；持續(xù)溶栓期間需監(jiān)測并維持活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）在60～100 s，若APTT值明顯升高或者患者出現(xiàn)活動(dòng)性出血應(yīng)停止溶栓；持續(xù)溶栓時(shí)間控制在24～48 h。術(shù)后服用華法林3 mg/d聯(lián)合阿司匹林100 mg/d（阿司匹林過敏者，換用氯吡格雷75 mg/d）長期抗凝治療，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在1.8～2.5。如果患者術(shù)后仍有明顯的肢體缺血癥狀，可酌情給予改善下肢循環(huán)藥物（沙格雷酯或西洛他唑）。

隨訪：術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月，以后每隔6個(gè)月，對患者進(jìn)行電話和門診隨訪，記錄檢查結(jié)果和不良事件的發(fā)生情況。術(shù)后1個(gè)月了解患者癥狀；以后每次隨訪時(shí)了解患者癥狀，并檢查下肢動(dòng)脈超聲和ABI。如果臨床懷疑再狹窄，則行CT血管造影或選擇性動(dòng)脈造影。

終點(diǎn)指標(biāo)：有效性觀察指標(biāo)包括病變血管開通率、血栓減少長度、ABI、長期通暢率和保肢率。再狹窄指超聲或血管造影示原介入治療處管腔直徑下降＞50%；長期通暢率指血管通暢肢體數(shù)與總治療肢體數(shù)之比。保肢率指未行截肢與總治療肢體數(shù)之比。安全性觀察指標(biāo)包括圍術(shù)期溶栓及介入相關(guān)并發(fā)癥和長期隨訪的不良事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以個(gè)數(shù)和百分比表達(dá)，計(jì)量資料采用±s表示。治療前、后ABI和血栓長度比較應(yīng)用配對t檢驗(yàn)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

基線資料：55例患者的年齡為（60.7±14.8）歲；男性49例（89.1%）；危險(xiǎn)因素包括吸煙42例（76.4%），高血壓26例（47.3%），高脂血癥23例（41.8%），糖尿病17例（30.9%）；合并心房顫動(dòng)9例（16.4%），腦血管疾病14例（25.5%），冠心病22例（40.0%），其他外周動(dòng)脈疾病8例（14.5%）。其中，慢性、亞急性和急性下肢缺血分別有38例（69.1%）、14例（25.5%）和3例（5.5%）。Fontaine分期Ⅱ b期35例（63.6%），Ⅲ期13例（23.6%），Ⅳ期7例（12.7%）。下肢動(dòng)脈造影示血栓近心端位于腹主動(dòng)脈3例（5.5%）、髂動(dòng)脈17例（30.9%）、股動(dòng)脈25例（45.5%）、腘動(dòng)脈7例（12.7%）、膝下動(dòng)脈3例（5.5%），血管病變長度為（145.4±43.6） mm。根據(jù)病史及造影結(jié)果，病因考慮動(dòng)脈粥樣硬化49例（89.1%），心房顫動(dòng)4例（7.3%）和血栓閉塞性脈管炎2例（3.6%）。既往診治情況：初次就診46例（83.6%），既往腔內(nèi)成形治療6例（10.9%），開放手術(shù)治療2例（3.6%），截肢1例（2.0%）。

腔內(nèi)成形及溶栓治療：翻山路徑44例（80.0%），上肢路徑8例（14.5%），雙向路徑3例（5.5%）。單純PTA 33例（60.0%），PTA伴支架置入22例（40.0%）。術(shù)中導(dǎo)管溶栓輔助血管成形治療即時(shí)成功25例（45.5%），尿激酶用量為（51.2±16.0）萬單位；置管持續(xù)溶栓30例（54.5%），其中成功治療22例（40.0%，圖1），其余8例（14.5%）病變血管部分開通。30例（54.5%）置管持續(xù)溶栓平均時(shí)間為（43.7±16.0）h，尿激酶泵入速率（5.3±1.2）萬單位 /h，總量為（288.2±116.5）萬單位；低分子肝素泵入速率為（676.0±153.5）單位/h，總量為（24 302.8±19 065.0）單位。溶栓后閉塞病變長度明顯縮短[（50.6±28.3） mm vs （145.4±43.6）mm， P＜0.01]?；颊叱鲈呵盎紓?cè)ABI （0.67±0.41）較術(shù)前（0.15±0.27）明顯上升（P＜0.01）。圍術(shù)期不良事件3例（5.5%），分別為導(dǎo)絲致血管穿孔、造影劑過敏和穿刺點(diǎn)部位血腫，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。無遠(yuǎn)端肢體栓塞缺血和出血等溶栓相關(guān)并發(fā)癥。

隨訪：術(shù)后隨訪（39.0±24.3）個(gè)月，失訪6例（10.9%）。49例隨訪患者中，下肢動(dòng)脈長期通暢32例（65.3%），癥狀復(fù)發(fā)17例（34.7%），再次住院處理13例（26.5%），長期保肢46例（93.9%），無截肢生存患者37例（75.5%）。嚴(yán)重心血管事件5例（10.2%），心肌梗死 3例（6.1%），肺栓塞2例（4.1%），抗凝所致消化道出血1例（2.0%）。死亡7例（14.3%），其中死于心肌梗死2例（4.1%），心原性休克和肺栓塞各1例（2.0%），腫瘤3例（6.1%）。

圖1 溶栓輔助血管成形治療下肢動(dòng)脈閉塞的典型病例

3 討論

LEAO主要原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，其他原因包括心房顫動(dòng)血栓栓塞及血栓閉塞性血管炎等[11,12]。伴隨血栓主要分為以下3種情況：（1）動(dòng)脈血栓直接形成；（2）血栓來自其他部位導(dǎo)致栓塞；（3）動(dòng)脈粥樣斑塊閉塞兩端繼發(fā)血栓形成[2]。前兩種情況多表現(xiàn)為急性血栓，溶栓治療或者切開取栓為首選治療；第三種情況多見于慢性下肢動(dòng)脈缺血，急慢性血栓往往并存，急性血栓可采取溶栓治療，然而慢性機(jī)化血栓及粥樣斑塊則須腔內(nèi)成形治療[6]。因此，如何正確處理合并血栓的LEAO是臨床研究的熱點(diǎn)。

近年來，溶栓治療技術(shù)日益成熟，CDT提高了腔內(nèi)成形治療的技術(shù)成功率和臨床療效，使更多復(fù)雜的患者能夠通過這種微創(chuàng)手段得到有效的治療。Lupattelli等[13]研究21例慢性下肢動(dòng)脈粥樣硬化患者選擇性置管低劑量尿激酶與肝素持續(xù)滴注輔以球囊成形術(shù)，治療成功率為85.0%。 Motarjeme等[7]總結(jié)99例慢性髂動(dòng)脈閉塞行尿激酶溶栓和血管成形治療技術(shù)，成功率86.0%，5年無癥狀生存率80.0%。Wholey等[14]比較尿激酶溶栓治療急性、亞急性和慢性下肢動(dòng)脈缺血成功率分別為86.0%、77.0%和75.0%，術(shù)后長期隨訪其主要通暢率達(dá)87.0%、85.0%和76.0%。本研究人群以慢性及亞急性（分別占69.1%和25.5%）下肢動(dòng)脈缺血為主，病因主要為動(dòng)脈粥樣硬化（89.1%），F(xiàn)ontaine分期以Ⅱb和Ⅲ期為主（87.3%），且無溶栓禁忌證，予以CDT同期PTA及支架置入治療，手術(shù)即時(shí)開通率為85.5%，且無嚴(yán)重溶栓并發(fā)癥發(fā)生，長期通暢率為65.3%，遠(yuǎn)期保肢率可達(dá)93.9%。CDT并不能徹底解決下肢動(dòng)脈的彌漫斑塊及慢性機(jī)化血栓，但可有效減少急性血栓以明確血管病變的真實(shí)范圍，而腔內(nèi)成形治療也促進(jìn)急性血栓的溶解，兩者相輔相成，降低手術(shù)操作的難度和縮短支架使用長度，由此改善下肢遠(yuǎn)期通暢率。

溶栓及抗凝治療過程中最常見的并發(fā)癥為出血事件，尤其是腦出血可導(dǎo)致死亡[7]。故CDT需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，溶栓過程中需要監(jiān)測凝血指標(biāo)，對于凝血指標(biāo)明顯異?；蛴谐鲅髡渍咝枰皶r(shí)調(diào)整尿激酶用量。本研究圍術(shù)期并無溶栓相關(guān)的不良事件發(fā)生，僅3例（6.1%）不良事件為介入操作的常見并發(fā)癥，說明本研究尿激酶劑量及CDT操作安全可靠。術(shù)后無遠(yuǎn)端肢體栓塞事件發(fā)生，表明CDT減少了不穩(wěn)定血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。長期隨訪嚴(yán)重心血管事件發(fā)生5例（10.2%），包括心肌梗死和肺栓塞等，提示此類患者的特點(diǎn)：病在腿上，險(xiǎn)在心腦[15]。僅1例（2.0%）消化道出血中斷抗凝治療，因此華法林與阿司匹林長期抗凝安全性好。全因死亡患者7例（14.3%），均為高齡患者，伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，主要死于嚴(yán)重心血管事件和腫瘤。

本研究不足之處在于：單中心回顧性研究，病例數(shù)較少，回顧資料可能存在偏倚；僅使用廉價(jià)的尿激酶溶栓，在溶栓效果上可能不如新型抗凝劑安全高效；有一定失訪率，隨訪結(jié)果可能存在偏倚。

總之，本研究表明，對于合并急慢性血栓的LEAO，CDT配合腔內(nèi)成形治療安全、有效，并可顯著減少病變部位支架的使用，遠(yuǎn)期下肢血管通暢率高；研究結(jié)論尚需更大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。