血小板功能檢測在復雜PCI患者預后評估中的應用價值

張巖，王文璐，王琦

作者單位：1 266011 青島,青島市市立醫(yī)院

近年來，隨著介入治療技術的提高，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑膹碗s病變中應用增多。有研究表明，復雜PCI患者的抗凝治療要求較高，圍術期的抗凝治療不充分則會引起急性心肌梗死、猝死等急性突發(fā)事件發(fā)生[1]，血小板活化在冠心病的發(fā)展中起到重要作用[2]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是PCI后的標準治療方案，能有效降低術后主要不良心腦血管事件（MACCE）的發(fā)生率。但有研究表明，部分患者在接受標準DAPT治療后仍會出現(xiàn)缺血事件，其發(fā)生原因之一是治療期間高血小板反應性（HTPR），血小板功能（PTF）檢測識別HTPR可預測其臨床預后[3]。與單純PCI患者比較，冠狀動脈特殊病變者接受復雜PCI術后臨床預后往往不佳[4]，可能是特殊病變處復雜的血流動力學改變，促進了凝血系統(tǒng)及血小板的激活[5]。相關研究已表明，血小板活性在DAPT治療過程中具有顯著波動性[6]。單次PFT檢測難以準確反映PCI患者術后抗血小板藥物的反應性，連續(xù)檢測PFT可更準確識別HTPR患者，并為DAPT的治療方案提供指導[7]。本研究旨在探討PTF檢測在復雜PCI患者預后的評估價值，并為選擇最佳的DAPT治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料 回顧性分析自2014年3月～2016年3月于青島市市立醫(yī)院行復雜PCI治療的冠心病患者126例的病例資料，其中男性99例，女性27例，年齡55～73歲，平均（58.34±11.32）歲，所有患者均在術后1、6、12個月檢測PFT取平均值，根據(jù)二磷酸腺苷（ADP）誘導的平均血小板聚集度分為高血小板活性HTPR組（ADP≥40%）64例和非HTPR組（ADP＜40%）62例，HTPR組又分為標準雙聯(lián)抗血小板治療DAPT亞組（25例）和延長DAPT亞組（39例）。復雜PCI患者定義：左主干病變、分叉病變、開口病變、小血管病變（直徑＜2 mm）或慢性閉塞性病變通過置入支架解除者；納入標準：①第二代藥物洗脫支架置入成功者；②術后1年按醫(yī)囑服用阿司匹林和氯吡格雷，且PCI術后1年無不良事件發(fā)生。排除標準：①使用第一代藥物洗脫支架或其他支架者；②存在其他冠狀動脈特殊病變，且未經(jīng)處理者；③對本研究所用藥物過敏或阿司匹林抵抗者；④血小板功能檢測次數(shù)＜3次者；⑤存在其他嚴重疾病預期壽命≤1年者，嚴重肝腎功能不全者。本研究得到我院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均按照2011年美國心臟病學學會/美國心臟協(xié)會PCI指南規(guī)范[8]進行PCI治療，術中是否使用低分子肝素或糖蛋白受體拮抗劑由臨床醫(yī)師決定，均成功置入第二代藥物洗脫支架，術后TIMI血流分級Ⅲ級，殘余狹窄＜20%。術后均給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d維持DAPT治療，如無禁忌證，給予β受體阻滯劑、他汀類藥物及ACEI/ARB治療，用藥至少1年。

1.3 實驗室指標檢測 PTF檢測采用透光率比濁法，所有患者均采外周靜脈血4 ml，標本2 h內(nèi)送檢，經(jīng)1500 r/min離心10 min后得到富血小板血漿，剩余標本2000 r/min離心10 min后得到貧血小板血漿。使用美國Chrono-Log公司光學血小板聚集儀測定（血小板計數(shù)稀釋至250×109/L）。ADP聚集度50%～70%位正常值。所有患者均于術后1、6和12個月進行血小板功能檢測，且術后每年至少進行1次檢測，取平均值。

1.4 隨訪及研究終點 術后1、6和12個月通過門診或電話隨訪，研究終點為卒中、全因死亡、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓及非計劃性血運重建組成的聯(lián)合終點，同一患者如發(fā)生2次以上終點事件，所有終點事件均納入研究。

1.5 統(tǒng)計學分析 本研究采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料，進行獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料進行卡方檢驗，術后隨訪MACCE的發(fā)生率進行Kaplan-Meier分析，并進行l(wèi)og-rank檢驗；采用Cxo比例風險模型分析各因素風險比及95%CI，將P＜0.10的變量帶入Logistic多元回歸方程，分析血小板功能系列檢測結(jié)果對復雜PCI患者術后不良事件發(fā)生的預測價值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較 與非HTPR組比較，HTPR組年齡較大，平均血小板聚集率較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其余兩組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者的病變特征及用藥情況 與非HTPR組比較，HTPR組患者圍術期及術后使用ACEI/ARB的比例更低（P＜0.05），其余兩組患者的病變特征及用藥情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者單因素Cox的臨床結(jié)局 HTPR組患者的MACCE發(fā)生率明顯高于非HTPR組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但兩組患者全因死亡、支架內(nèi)血栓、卒中、非致死性心肌梗死及非計劃性血運重建發(fā)生率等，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3、圖1）。

表1 兩組患者的臨床資料比較

表2 兩組患者的病變特征及用藥情況比較（n，%）

2.4 主要不良心血管事件的多因素Cox分析 單因素分析結(jié)果顯示，復雜PCI患者發(fā)生主要不良心血管事件與外周血管疾病和HTPR（ADP≥40%）相關（P＜0.05）；與年齡、串聯(lián)支架、糖尿病及多只血管病變有相關趨勢（P＜0.10）。將上述因素進行多因素Cox分析，結(jié)果顯示HTPR（ADP≥40%）是復雜PCI患者發(fā)生主要不良心血管事件的獨立危險因素（P＜0.05）（表4）。

2.5 標準DAPT亞組與延長DAPT亞組患者的結(jié)局結(jié)果顯示，兩亞組的MACCE、全因死亡、支架內(nèi)血栓、卒中、非致死性心肌梗死及非計劃性血運重建的發(fā)生率，其差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表5）。

3 討論

PTF與冠心病患者PCI術后MACCE的發(fā)生存在著密切關系[9]。術后常規(guī)雙聯(lián)抗血小板（DAPT）治療已成為預防MACCE及支架內(nèi)血栓的重要手段之一[10]，但并未完全避免PCI術后MACCE的發(fā)生，因不同個體對抗血小板藥物的反應性不同[11]。據(jù)統(tǒng)計，冠心病患者PCI術后接受DAPT治療后仍有25%～50%患者血小板抑制率不達標[12]，而冠狀動脈復雜病變者比例更高[13]。PTF檢測可有效篩選HTPR患者，并對其進行危險分層。

表3 兩組患者單因素Cox的臨床結(jié)局（n，%）

表4 主要不良心血管事件的多因素Cox分析結(jié)果

圖1 ADP≥40%患者與ADP＜40%患者臨床結(jié)局的生存曲線

本研究通過檢測PTF，觀察其與接受復雜PCI患者臨床結(jié)局的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HTPR是接受復雜PCI患者術后發(fā)生MACCE的獨立危險因素，延長DAPT治療時間并不能改善此類患者的臨床結(jié)局[14]。復雜冠狀動脈病變者病變處血管壁的切應力低于周圍正常血管，切應力的分布不均勻使得支架部位的血管內(nèi)皮愈合時間延長，而暴露的膠原纖維可促使血小板黏附聚集。此外，復雜PCI術中支架貼血管壁不良及膨脹等因素均可增加MACCE風險及缺血風險[15]。研究表明，PTF檢測可預測冠狀動脈SYNTAX高積分（≥15分）患者的臨床結(jié)局[16]。

以往研究對HTPR患者血小板活性與臨床結(jié)局的相關性多建立在單一時間點的基礎上[17]，但HTPR患者的血小板活性并非保持不變，研究證實其在術后1個月內(nèi)即存在自發(fā)下降趨勢[18]。本研究選擇多次接受復雜PCI患者的PTF檢測，結(jié)果取平均值來診斷HTPR，可更真實反映患者抗血小板藥物的長期反應性，證實PTF檢測能更好地識別HTPR患者，在此類患者中更有臨床價值。本研究還發(fā)現(xiàn)，HTPR患者的不良事件發(fā)生率顯著高于非HTPR患者，延長雙聯(lián)抗血小板治療時間并不能改善預后。在接受復雜PCI患者中，由于ADP不達標，標準雙聯(lián)抗血小板治療失去了有效的改善缺血作用。與延長雙聯(lián)抗血小板治療時間相比，治療期間有效且平穩(wěn)的控制血小板活性對此類患者至關重要。國外研究表明，相對于標準計量的雙聯(lián)抗血小板治療，采用大劑量的雙聯(lián)抗血小板治療可減少分叉病變接受復雜PCI患者60 d的心腦血管事件風險，在左主干病變中無顯著差異，但可降低血小板聚集度[19]。本研究的局限性在于：為前瞻性的回顧性研究，數(shù)據(jù)均經(jīng)前瞻性收集并嚴格校正，可存在混雜因素影響研究結(jié)果。且由于部分患者無法在特定時間內(nèi)接受PTF檢測，未進行不同時間的ADP與患者的預后分析，也為后續(xù)研究指明方向。

表5 標準DAPT亞組與延長DAPT亞組患者的結(jié)局比較[n（%）]

綜上所述，接受復雜PCI的冠心病患者術后PTF檢測，對預后評估具有較高價值。為實現(xiàn)個體化的抗血小板治療提供了理論依據(jù)。