通心絡(luò)膠囊治療冠心病的療效及機(jī)制研究

常國棟，陳英偉，許學(xué)升，王勇

作者單位：1 476100 商丘,河南省商丘市第一人民醫(yī)院心內(nèi)一科;2 450052 鄭州,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦侵付喾N原因?qū)е鹿跔顒?dòng)脈狹窄、栓塞，造成心肌缺血缺氧，是臨床上常見的、危害性較大疾病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者發(fā)生心肌梗死及猝死[1]。目前，臨床上多采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、藥物溶栓等手段治療，但不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及致死率均較高，給患者預(yù)后也帶來不利影響。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病病理機(jī)制為氣血陰陽虛損。病理則為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)[2]。本研究認(rèn)為該病心氣不足為本虛，瘀血痹阻為標(biāo)實(shí)。應(yīng)以益氣活血，通絡(luò)止痛方進(jìn)行治療。通心絡(luò)膠囊是純中藥制劑，具有益氣活血，通絡(luò)止痛的功效。本研究主要以通心絡(luò)膠囊聯(lián)合阿司匹林等對(duì)冠心病心肌缺血進(jìn)行治療，現(xiàn)將臨床效果及相關(guān)的機(jī)制研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組 納入商丘市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科于2015年2月～2017年1月收治的冠心病不穩(wěn)定型心絞痛要求藥物治療并拒絕行PCI診療的患者108例。隨機(jī)分成對(duì)照組（54例）和實(shí)驗(yàn)組（54例）兩組。對(duì)照組中，男、女例數(shù)分別為28和26例；年齡40～73歲，平均年齡（57.7±2.4）歲；病程7個(gè)月～6年，平均病程為（4.1±1.2）年。實(shí)驗(yàn)組中，男、女例數(shù)分別為25和29例；患者年齡42～71歲，平均年齡（57.2±2.8）歲；病程5個(gè)月～8年，平均病程（4.8±1.4）年。在年齡、性別、病程等資料方面，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)以《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[3]為診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中[4]冠心病心絞痛項(xiàng)下氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②心電圖檢查結(jié)果顯示心臟有缺血性改變；③所有患者均簽署知情同意書；該研究通過本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、先心病等其他心臟疾病患者；重度神經(jīng)官能癥、頸椎病等所致胸痛者；嚴(yán)重肝、腎功能損害者；急性腦血管意外合并冠心病者；惡性腫瘤患者；精神病及精神障礙者；對(duì)本藥過敏者。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，即口服阿司匹林（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023635，規(guī)格：100 mg 1/d）。阿托伐他汀片（國藥準(zhǔn)字H20051408，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg 1/晚。單硝酸異山梨酯緩釋片（國藥準(zhǔn)字H19991039，魯南貝特制藥有限公司，規(guī)格：40 mg 1/d。根據(jù)病情需要給予依諾肝素0.6 mg皮下注射，1/12 h。

實(shí)驗(yàn)組患者則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予通心絡(luò)膠囊治療：口服通心絡(luò)膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19980015），3/d，每次3粒。全部患者均給予為期30 d治療，10 d為一療程。

1.3 臨床觀察指標(biāo) ①臨床療效判定：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》標(biāo)準(zhǔn)，顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少超過80%，主要臨床癥狀消失或基本消失；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%，臨床癥狀顯著改善；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少少于50%，癥狀較治療前無改善甚至加重。②血脂水平：以全自動(dòng)生化分析儀測定治療前后血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） 及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。③血管內(nèi)皮功能和炎癥因子檢測：于治療前后的清晨空腹靜脈采血4 ml，以EDTA進(jìn)行抗凝，離心15 min，3000 r/min ，將血清與血漿分離，-80℃低溫下保存。其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 、C反應(yīng)蛋白（CRP）和白介素-6（IL-6）以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行測定（ELISA試劑盒，三者均來自上海信帆生物科技有限公司）；內(nèi)皮素-1（ET-1放免試劑盒，上海信帆生物科技有限公司）以放射免疫法測定；一氧化氮（NO檢測試劑盒，上海信帆生物科技有限公司）以酶法測定，血栓素（TXB2 RIA Kit，上海信帆生物科技有限公司）則以RIA 平衡法測定。實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，兩組間率的比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，兩組患者在胸痛（心絞痛）、胸悶、心悸、氣短、乏力臨床癥狀改善方面，實(shí)驗(yàn)組均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）（表1～2）。表明通心絡(luò)膠囊治療氣虛血瘀證冠心病心肌缺血臨床療效顯著。

2.2 兩組患者治療前后血脂水平變化 治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平較治療前均降低，HDL-C水平均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組四項(xiàng)指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較 組內(nèi)治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組ET-1、TXB2水平明顯下降，NO 水平明顯上升，實(shí)驗(yàn)組三個(gè)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

2.4 兩組治療前后TNF-α、IL-6、CRP水平改變情況比較 兩組治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平明顯下降，實(shí)驗(yàn)組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病心肌缺血的治療，遵循“降低心肌耗氧量，恢復(fù)供氧平衡”的治療原則，多采用擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、降低心肌耗氧量等手段進(jìn)行治療[5]。研究表明，內(nèi)皮功能障礙直接參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，已成為心血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6,7]。NO可激活鈣-鈉離子通道活性，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，舒張血管。NO還可以抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成。ET-1作用于平滑肌上ET受體，使平滑肌鈣離子升高，促使血管收縮，其中冠狀動(dòng)脈血管最敏感。在生理狀態(tài)下，ET-1與NO保持相對(duì)平衡，共同作用，維持血管張力，當(dāng)內(nèi)皮功能發(fā)生障礙時(shí)，二者比例失調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。TXB2可使血管收縮、誘導(dǎo)血小板聚集，可造成動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)冠心病。本研究中實(shí)驗(yàn)組ET-1、NO和TXB2三個(gè)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明通心絡(luò)膠囊可減少ET-1生成量，增加NO釋放量，提高內(nèi)皮功能，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)心肌供血。與汪蓮開等[8]研究結(jié)果一致。

表1 兩組患者心絞痛癥狀療效比較（n，%）

表2 兩組患者胸悶、心悸、氣短、乏力臨床癥狀療效比較（n，%）

表3 兩組治療前后血脂水平變化情況比較（±s）

表3 兩組治療前后血脂水平變化情況比較（±s）

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；與同組治療前比較，aP＜0.05，與對(duì)照組同時(shí)間段比較，bP＜0.05

組別 時(shí)間 TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）實(shí)驗(yàn)組（n=54）治療前 2.98±0.416.22±1.284.49±0.511.04±0.63治療后 2.02±0.16a5.39±1.37a3.48±0.66a1.12±0.47a治療前 2.84±0.526.17±1.044.52±0.471.06±0.58治療后 1.26±0.25ab4.46±1.18ab2.43±0.69ab1.29±0.45ab對(duì)照組（n=54）

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較（±s）

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較（±s）

注：ET-1：內(nèi)皮素-1；NO：一氧化氮；TXB2：血栓素；與同組治療前比較，aP＜0.05，與對(duì)照組同時(shí)間段比較，bP＜0.05

組別 時(shí)間 ET-1（ng/L） NO（μmmol/L） TXB2（pg/ml）實(shí)驗(yàn)組（n=54）治療前 75.83±11.4962.45±15.17 115.47±22.38治療后 72.43±6.18a77.40±14.68a 97.07±21.35a治療前 76.12±12.2763.82±13.94 113.74±21.40治療后 62.83±7.49ab86.21±15.38ab83.82±20.58ab對(duì)照組（n=54）

表5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、CRP水平改變情況比較

脂質(zhì)浸潤學(xué)說認(rèn)為血脂異常是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，且是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制血脂水平在冠心病心肌缺血臨床治療上具有重要作用，本研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可使TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C水平升高，說明通心絡(luò)膠囊可通過改善血脂異常發(fā)揮療效，從藥理研究也可以得到證實(shí)[9]，與郭雨青等[10]研究結(jié)果一致。

相當(dāng)多研究證明，炎癥因子直接參與動(dòng)脈粥樣硬化形成各階段，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定向不穩(wěn)定轉(zhuǎn)變的過程中發(fā)揮著巨大作用[11,12]。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）可促使炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附和遷移，從而激活單核和T淋巴細(xì)胞，啟動(dòng)和加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)急性時(shí)相反應(yīng)物CRP可作為預(yù)測冠心病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對(duì)診斷及預(yù)后具有重要意義。TNF-α因子能夠誘導(dǎo)IL-6、IL-10等炎性細(xì)胞釋放，可損傷血管內(nèi)皮功能；通過NF-κB 增加白細(xì)胞及粘附因子的表達(dá)，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化。IL-6是冠狀動(dòng)脈疾病重要危險(xiǎn)因子[13]?？杉せ詈艘蜃觡B，增強(qiáng)局部炎癥和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，促使中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖，并使單核細(xì)胞聚集、浸潤，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。IL-6還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成CRP和凝血因子，使血液粘稠度增加；并可促進(jìn)血小板聚集與血管平滑肌的增殖[14]。研究結(jié)果說明通心絡(luò)膠囊在抑制炎癥方面發(fā)揮顯著療效，與目前相關(guān)報(bào)道一致[15]。

中醫(yī)學(xué)將冠心病納入為“胸痹”、“心痛”等范疇，其病機(jī)主要為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，本虛是指氣血陰陽虧虛，標(biāo)實(shí)主要為痰凝血瘀[16]。其機(jī)制或因操勞過度，損傷心脾，氣血生化不足；或因寒濕之邪外侵，氣血運(yùn)行不暢；或因飲食不節(jié)，損傷脾胃，助生痰濕，阻礙心脈；或因七情內(nèi)傷，氣血瘀滯，致氣血陰陽虧損而發(fā)病。作者認(rèn)為治則應(yīng)益氣活血，通絡(luò)止痛。

通心絡(luò)膠囊是由人參、水蛭、全蝎、冰片、檀香、土鱉蟲、蜈蚣等12味中藥組成的純中藥制劑，具有益氣活血，通絡(luò)止痛的功效。用于冠心病心絞痛屬心氣虛乏、血瘀絡(luò)阻證。方中人參補(bǔ)益絡(luò)氣，氣旺則血運(yùn)通暢為君藥；水蛭逐瘀通絡(luò)，全蝎通絡(luò)散結(jié)為臣藥；土鱉蟲逐瘀通絡(luò)，輔水蛭逐絡(luò)中之瘀；蟬蛻息風(fēng)止痙，助蜈蚣、全蝎祛風(fēng)解痙；赤芍涼血散瘀，可制約人參之溫性；酸棗仁養(yǎng)血安神，以助逐瘀不傷正，合為佐藥；檀香、乳香、降香、冰片氣芳香，使諸藥入絡(luò)而通竅共為使藥。諸藥合用，益氣固本以扶正，活血通絡(luò)，祛風(fēng)解痙而祛邪，氣旺而血運(yùn)，使心腦脈絡(luò)暢通?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊能夠促進(jìn)血流；對(duì)脂質(zhì)代謝進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，顯著降低膽固醇和血脂水平；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，有效抑制冠狀動(dòng)脈痙攣；抗凝、防止血管重構(gòu)；增加心肌血流量，改善心肌重構(gòu)，降低外周血管阻力，減輕心臟前后負(fù)荷，減少心絞痛發(fā)作及降低心律失常，從而保護(hù)心肌順應(yīng)性，改善心肌收縮功能。長期服用有助于從根本上改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，緩解心絞痛的臨床癥狀[17-20]。

綜上，在對(duì)冠心病心肌缺血患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)用通心絡(luò)聯(lián)合西藥治療能取得令人滿意的臨床療效，可顯著改善患者臨床癥狀，降低血脂水平和炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度。但本研究樣本量較少，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。