替格瑞洛對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術(shù)后血小板功能的影響

唐藝加，黃慧，周詠梅，舒燕

作者單位：1 610072 成都,四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科

急性冠脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定性心絞痛（UA）。經(jīng)皮冠脈動脈介入術(shù)（PCI）是臨床上重建ACS患者血運的最佳方式，PCI術(shù)后需要常規(guī)應(yīng)用抗血小板聚集藥物，預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。臨床上應(yīng)用阿司匹林+P2Y12受體拮抗劑是目前PCI術(shù)后預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的主要方式，氯吡格雷是臨床上較為常用的P2Y12受體拮抗劑，但長期臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)[1,2]，其存在起效緩慢、藥物抵抗及對P2Y12受體不可逆抑制的缺點，導(dǎo)致停藥后血小板功能恢復(fù)時間長。替格瑞洛作為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，國外研究顯示[3]，其能夠與P2Y12受體可逆性結(jié)合，克服了氯吡格雷起效緩慢、個體差異大的缺點，且不受CYP2C19基因型影響。目前替格瑞洛在我國應(yīng)用尚處于起步階段，臨床研究較少，本研究旨在探討替格瑞洛對ACS患者PCI術(shù)后血小板功能的影響，評估其安全性，為臨床治療提供客觀依據(jù)，報告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科于2015年3月～2016年8月收治的接受冠狀動脈造影確診為ACS并行PCI的患者98例，其中男性61例，女性37例，年齡51～73歲，平均年齡（62.4±8.7）歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《2007年ACC/AHA冠心病診斷分型指南》中ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；冠狀動脈造影顯示至少存在一處狹窄需要接受PCI治療；首次發(fā)??；PCI治療在發(fā)病后12 h內(nèi)完成；患者及家屬知情同意并簽署同意書；術(shù)后堅持服藥并定期復(fù)查；排除標(biāo)準(zhǔn)：存在本研究使用藥物禁忌癥者；近1月內(nèi)有外科手術(shù)史、嚴(yán)重創(chuàng)傷史者；近期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥物者；高血壓未控制者（收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）；紐約心功能分級（NYHA）Ⅳ級及血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；存在嚴(yán)重的肝腎功能障礙者；其他不適合參加本研究情況。本研究上報醫(yī)院倫理委員會并獲得批準(zhǔn)。采用前瞻性隨機對照方式，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各49例。

1.2 方法 患者入院后均給予抗凝、穩(wěn)定斑塊、調(diào)脂、控制血壓等基礎(chǔ)治療，術(shù)前對照組首次給予阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司）負(fù)荷量300 mg，硫酸氫氯吡格雷片（商品名：波立維，賽諾菲杭州有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20130083）300 mg，術(shù)后給予阿司匹林腸溶片100 mg/qd+氯吡格雷75 mg/qd維持；術(shù)前觀察組首次給予阿司匹林腸溶片負(fù)荷量300 mg，替格瑞洛（商品名：倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司，國藥準(zhǔn)字：J20130020）180 mg，術(shù)后給予阿司匹林腸溶片100 mg/qd+替格瑞洛90 mg/bid維持，兩組患者均觀察治療12個月。

1.3 檢測指標(biāo) 分別于術(shù)前、術(shù)后24 h、7 d、28 d時間點抽取患者空腹靜脈血5 ml，置于EDTA管中，在18℃～25℃下保存。①采用PL-11血小板聚集分析儀檢測患者血小板最大聚集率（MPAR）；采用VerifyNow抗血小板治療監(jiān)測系統(tǒng)配套光路質(zhì)控板，檢測P2Y12反應(yīng)單位（PRU）；②血小板VASP磷酸化水平測定：試劑盒購自法國STAGO北京代理公司（貨號 8133），嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行，將血樣分為T1、T2、T3，分別加入前列腺素E1（PGE1）、二磷酸腺苷（PGE1+ADP）溫浴后加入鼠單抗隆抗體、陰性質(zhì)控抗體和染色劑等，處理后標(biāo)本2～8℃保存，2 h內(nèi)通過流式細(xì)胞術(shù)在流式細(xì)胞儀（BeckmanEPICSXL，美國）進(jìn)行分析每管血小板VASP磷酸化水平；根據(jù)計算公式計算出血小板反應(yīng)指數(shù)（RI）=[MFIc（PGE1）-MFIc（PGE1+ADP）]/MFIc（PGE1）×100%。③研究指出[5]，有效的血小板抑制率為PRI＜50%，PRI≥50% 認(rèn)為有缺血風(fēng)險。因此本研究記錄兩組患者各時間點PRI≥50%例數(shù)。

1.4 不良事件 隨訪12個月，記錄兩組患者出現(xiàn)不良心血管事件（心源性死亡、再發(fā)心梗、支架內(nèi)血栓形成、靶血管重建）及主要出血事件（腦出血、消化道大出血、血紅蛋白下降≥3 g/dl），以及次要出血事件（穿刺部位血腫、皮膚黏膜出血、鼻出血）的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例/百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、ACS臨床分型等基線資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2 兩組治療前后血小板聚集功能比較 術(shù)后24 h、7 d、28 d觀察組MPAR及PRU均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組不同時間點PRI值比較 術(shù)后24 h、7 d、28 d觀察組PRI水平明顯低于對照組，且PRI≥50%例數(shù)明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（tPRI%=12.002，11.934，12.581，χ2PRI≥50%例數(shù)=38.017，17.878，13.303，P均＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者隨訪結(jié)果比較 隨訪1年，觀察組MACE發(fā)生率明顯低于對照組（10.20%vs.34.69%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.440，P＜0.05）；觀察組主要出血事件低于對照組，次要出血事件高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

3 討論

ACS患者血液本身處于高凝狀態(tài)，植入體內(nèi)的支架作為異物會刺激活化血小板在局部黏附、聚集并激活凝血系統(tǒng)形成血栓，引發(fā)不良心血管事件。預(yù)防ACS患者PCI術(shù)后支架血栓形成及不良心血管事件是近年來研究的熱點問題，為了預(yù)防PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，降低遠(yuǎn)期再狹窄率，術(shù)后常需進(jìn)行抗血小板治療。氯吡格雷是常用的二代抗血小板聚集藥物，其與血小板膜上的P2Y12受體特異性的結(jié)合，發(fā)揮拮抗血小板聚集作用。隨著氯吡格雷在臨床的廣泛應(yīng)用，其使用缺點也逐漸顯現(xiàn)：首先其必須在肝臟內(nèi)經(jīng)CYP同工酶生物轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物，才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，由于CYP2C19的基因多態(tài)性，部分患者達(dá)不到滿意的抗血小板聚集效果[6]；其次，約有25%～40%的ACS患者會出現(xiàn)氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)[7]；再者，氯吡格雷與P2Y12受體結(jié)合為不可逆性質(zhì)，停藥后短時間內(nèi)血小板功能達(dá)不到正常水平，增加了出血的風(fēng)險[8]。隨著抗血小板聚集藥物研究的不斷深入，替格瑞洛作為一種新型的抗血小板藥物已得到了國外越來越多醫(yī)療機構(gòu)的認(rèn)可，其在體內(nèi)發(fā)揮抗血小板聚集作用更快，穩(wěn)定性更好，能夠彌補氯吡格雷個體差異大，出血風(fēng)險高的缺點[9,10]。由于其在國內(nèi)應(yīng)用尚處于起步階段，替格瑞洛對PCI術(shù)后患者血小板功能的影響及安全性是臨床醫(yī)生研究的熱點。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者血小板聚集功能比較（±s）

表2 兩組患者血小板聚集功能比較（±s）

注：MPAR：血小板最大聚集率；PRU：P2Y12反應(yīng)單位

相關(guān)指標(biāo) 時間點 觀察組（n=49）對照組（n=49）t值 P值MPAR（%） 治療前 62.14±15.4561.87±13.740.091 ＞0.05術(shù)后24 h54.12±13.6259.78±12.472.146 ＜0.05術(shù)后7 d42.15±11.5348.64±12.082.720 ＜0.05術(shù)后28 d30.26±9.4238.35±10.813.949 ＜0.05 PRU（U） 治療前 247.14±14.28245.93±13.550.430 ＞0.05術(shù)后24 h214.63±15.26224.78±14.523.403 ＜0.05術(shù)后7 d191.35±12.39210.81±13.767.357 ＜0.05術(shù)后28 d114.38±10.81143.83±12.6612.383＜0.05

表3 兩組患者不同時間點PRI值比較

表4 兩組患者術(shù)后MACE及出血事件發(fā)生情況比較（n，%）

P2Y12受體主要分布在血小板膜上，屬于視紫紅質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體，替格瑞洛作為環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，是一種非噻吩吡啶類抗血小板藥物，其能夠與P2Y12受體可逆性的結(jié)合，且無需經(jīng)肝臟代謝酶生物轉(zhuǎn)化，其具有活性的代謝產(chǎn)物也同樣具有抗血小板聚集作用[11]。本研究表2中看出，術(shù)后24 h、7 d、28 d觀察組MPAR及PRU均顯著低于對照組（P＜0.05）；MPAR越低證明抗血小板聚集作用越好，而PRU是反映P2Y12受體接受外界刺激的大小，PRU越低，說明血小板受到的聚集因素越少。分析認(rèn)為替格瑞洛相比于氯吡格雷具有以下優(yōu)點：①與P2Y12受體可逆性的結(jié)合，不會造成受體構(gòu)象永久性改變，停藥后血小板聚集功能可迅速恢復(fù)，降低出血風(fēng)險[12]；②其在體內(nèi)能迅速被吸收、起效更快，作用持久[13]。

血小板內(nèi)血管擴張劑激磷蛋白（VASP）是位于血小板內(nèi)的激動蛋白，其磷酸化水平受到cAMP和cGMP的調(diào)控，當(dāng)ADP與P2Y12受體結(jié)合后，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶增多，導(dǎo)致cAMP合成減少，VASP磷酸化水平降低，促進(jìn)血小板聚集，而當(dāng)P2Y12受體拮抗劑與P2Y12結(jié)合后，則逆轉(zhuǎn)上述變化。通過流式細(xì)胞儀檢測VASP磷酸化水平并計算出的PRI能夠有效預(yù)測缺血和出血事件的風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后24 h、7 d、28 d觀察組PRI水平明顯低于對照組，且PRI≥50%例數(shù)明顯低于對照組，與魏小云等[14]研究一致；研究表明[15]，強效的P2Y12受體抑制劑能降低PCI術(shù)后缺血事件的發(fā)生風(fēng)險，但過高會增加出血風(fēng)險，當(dāng)PRI≥50%時有缺血風(fēng)險，PRI≤16%時會增加出血風(fēng)險。

臨床經(jīng)驗表明[16,17]，傳統(tǒng)的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗血小板治療受到遺傳因素、細(xì)胞因素等影響，血小板反應(yīng)性個體差異較大，部分患者存在血小板高反應(yīng)（HTPR），而HTPR是增加PCI術(shù)后MACE的主要危險因素。國外學(xué)者研究表明[18]，HTPR可能與ACS患者合并糖尿病、體質(zhì)指數(shù)過高或服用某些藥物有關(guān)；替格瑞洛相比于氯吡格雷能夠抑制紅細(xì)胞對腺苷的再攝取，增加血漿內(nèi)腺苷濃度，對抑制血小板聚集起到一定作用，且其停藥后消退快，降低了HTPR的發(fā)生[19]。但也有研究報道[20]，部分服用替格瑞洛的患者也存在血小板抑制率低和個體反應(yīng)不敏感情況。本研究結(jié)果顯示，隨訪1年，觀察組MACE發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），但兩者出血事件并無明顯差異，證實了口服替格瑞洛可降低PCI術(shù)后MACE發(fā)生率。

本研究從PRU和VASP受體層面探討了替格瑞洛在ACS患者PCI術(shù)后抗血小板聚集的效果及評估其安全性，但我們?nèi)孕杩吹奖狙芯看嬖诘木窒扌裕孩贅颖玖枯^小，科學(xué)性有限，后期仍需大樣本隨機對照研究進(jìn)一步論證此結(jié)果；②隨訪時間短，后續(xù)需增加3年、5年隨訪情況；③替格瑞洛價格昂貴，在臨床應(yīng)用過程中需要根據(jù)患者實際情況選取合適的治療方案。

綜上所述，ACS患者術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛治療相比于氯吡格雷對血小板拮抗作用更佳，能夠降低MACE發(fā)生率，且不增加出血事件發(fā)生率。