LEEP聯(lián)合派特靈治療宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及高危型HPV感染療效及對(duì)患者感染清除率、微生態(tài)環(huán)境相關(guān)免疫因子的影響

姚 麗

遼寧省營(yíng)口市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科(營(yíng)口115003)

主題詞 宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變 子宮頸切除術(shù) 微生態(tài)環(huán)境 免疫因子 @派特靈

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，高發(fā)年齡為30～55歲，近年來(lái)宮頸癌發(fā)病有年輕化趨勢(shì)[1]，宮頸癌治療術(shù)后易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致存活率下降。高危型HPV的持續(xù)感染已經(jīng)被公認(rèn)為是宮頸癌的主要致病因素，因此在發(fā)現(xiàn)高危型HPV持續(xù)感染后盡早治療，是預(yù)防其惡化發(fā)生癌癥的有效手段[2]。目前對(duì)于持續(xù)感染高危HPV患者進(jìn)行治療的主要方法是去除體內(nèi)感染的高危型HPV。宮頸環(huán)形電切術(shù)(Loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，是利用高頻電刀切除感染HPV的宮頸組織，以達(dá)到去除病變組織的目的[3]。高頻電刀的環(huán)形電極尖端可產(chǎn)生高頻電波，組織吸收高頻電波產(chǎn)生瞬時(shí)高熱而被切除[4]。LEEP手術(shù)時(shí)間短、疼痛輕，且術(shù)后并發(fā)癥顯著低于傳統(tǒng)的激光或冷刀治療[5]，已經(jīng)在臨床上有較為廣泛的應(yīng)用。但LEEP手術(shù)不能去除宮頸管內(nèi)已經(jīng)感染的HPV病毒，且手術(shù)后可能有未切除的感染組織。因此探索出手術(shù)后的輔助藥物是治療是否有效的關(guān)鍵。本文在LEEP術(shù)后使用派特靈輔助治療宮頸高級(jí)別病變及高危型HPV感染，從治療后創(chuàng)面的愈合時(shí)間、陰道流液時(shí)間、并發(fā)癥、HPV感染清除率以及陰道微生態(tài)環(huán)境及其相關(guān)免疫因子的恢復(fù)情況幾個(gè)方面對(duì)其治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院婦產(chǎn)科在2013年1月至2017年12月收治的80例宮頸高級(jí)別病變及高危型HPV患者。將其隨機(jī)分為L(zhǎng)EEP組(40例)和LEEP+派特靈組(40例)。LEEP組患者的平均年齡為(35.6±5.4)歲，孕次為(2.1±0.2)次，產(chǎn)次為(1.3±0.3)次；LEEP+派特靈組患者的平均年齡為(36.4±3.8)歲，孕次為(2.4±0.3)次，產(chǎn)次為(1.4±0.5)次。兩組患者的一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。所有患者均對(duì)本研究知情并簽字同意。納入標(biāo)準(zhǔn)符合參考文獻(xiàn)[6]，具體為：患者為有性生活史的女性，經(jīng)宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)為高危型HPV，DNA檢測(cè)為陽(yáng)性；病理檢查顯示為宮頸上皮內(nèi)瘤變II級(jí)，且有宮頸濕疣樣病變。排除標(biāo)準(zhǔn)符合參考文獻(xiàn)[7]，具體為：患者有急性生殖器炎癥；有宮頸癌；患者有HPV感染復(fù)發(fā)。

2 治療方法 兩組患者均先進(jìn)行宮頸環(huán)形電切術(shù)進(jìn)行治療，手術(shù)切口深度和厚度分別為15 mm和5 mm，創(chuàng)面采用電凝止血，用碘仿紗布填塞手術(shù)部位并于術(shù)后3 d將紗布取出，使用常規(guī)的抗生素治療和預(yù)防感染。LEEP+派特靈組在術(shù)后安排專(zhuān)人將派特靈由婦科專(zhuān)用推進(jìn)器送入患者宮頸管內(nèi)。給藥頻率為2 d給藥1次，10次(一個(gè)月內(nèi))為一個(gè)療程，連續(xù)使用3個(gè)療程。LEEP組患者不使用派特靈進(jìn)行治療。

3 觀察指標(biāo) 觀察患者治療后術(shù)后創(chuàng)面愈合時(shí)間、陰道流液時(shí)間以及是否出現(xiàn)其它并發(fā)癥。在治療后6個(gè)月時(shí)復(fù)查兩組患者的高危型HPV，計(jì)算和比較兩組患者的HPV感染清除率(HPV感染清除率=高危型HPV陰性患者數(shù)/總患者數(shù)×100%)。

4 陰道微生態(tài)環(huán)境情況及免疫因子測(cè)定 ①微生態(tài)情況：測(cè)定兩組患者治療后6個(gè)月時(shí)陰道分泌物的pH值并進(jìn)行革蘭染色，用顯微鏡對(duì)陰道微生態(tài)的情況進(jìn)行觀察，微生態(tài)菌群恢復(fù)情況判定標(biāo)準(zhǔn)為[5-6]：正常或恢復(fù)，分泌物pH值不高于4.5，Nugent評(píng)分不高于3分，菌群密度以及多樣性在10～999個(gè)(細(xì)菌數(shù)/油鏡)之間，優(yōu)勢(shì)菌群為乳桿菌，唾液酸酐酶和H2O2酶為陰性。未恢復(fù)，分泌物pH值低于4.5，Nugent評(píng)分高于3分，菌群密度以及多樣性在1～9個(gè)或高于1000(細(xì)菌數(shù)/油鏡)，優(yōu)勢(shì)菌群為革蘭陰性短桿菌、雜菌以及球菌，唾液酸酐酶和H2O2酶為陽(yáng)性。②微生態(tài)免疫因子水平測(cè)定：于治療前和治療后6個(gè)月分別取兩組患者的宮頸灌洗液，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定其中微生態(tài)環(huán)境相關(guān)免疫因子的水平，主要包括干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-4(IL-4)和白介素-12(IL-12)。

結(jié) 果

1 兩組患者治療后創(chuàng)面愈合、陰道流液時(shí)間和并發(fā)癥對(duì)比 見(jiàn)表1。LEEP+派特靈組的創(chuàng)面愈合和 陰道流液時(shí)間均顯著短于LEEP組(P<0.05)。LEEP組患者術(shù)后10例出現(xiàn)并發(fā)癥，其中4例陰道感染、4例陰道出血異常以及2例宮頸管粘連；而LEEP+派特靈組僅3例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中1例陰道感染和2例陰道出血異常。LEEP+派特靈組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率顯著低于LEEP組(7.5%與 25%，P<0.05)。

表1 兩組患者治療后創(chuàng)面的愈合、陰道流液時(shí)間和并發(fā)癥對(duì)比

2 兩組患者治療后HPV感染清除率對(duì)比 術(shù)后6個(gè)月時(shí)，LEEP組高危型HPV陰性患者數(shù)為30例，感染清除率為75%；LEEP+派特靈組高危型HPV陰性患者數(shù)為95例，感染清除率為95%。LEEP+派特靈組患者的HPV感染清除率顯著高于LEEP組(χ2=11.9，P<0.01)。

3 兩組患者治療后陰道微生態(tài)恢復(fù)情況 見(jiàn)表2。LEEP+派特靈組治療后的微生態(tài)恢復(fù)率為97.5%，顯著高于LEEP組的82.5%(P<0.05)；LEEP+派特靈治療后的陰道分泌pH值為(4.2±0.3)顯著低于LEEP組的(4.4±0.2)(P<0.05)；LEEP+派特靈治療后的Nugent評(píng)分為(2.3±0.3)分顯著低于LEEP組的(2.6±0.7)分(P<0.05)。

4 兩組患者治療前后微生態(tài)環(huán)境免疫因子水平對(duì)比 見(jiàn)表3。相比于治療前，兩組患者治療后IFN-γ和IL-12水平均有顯著上升(P<0.05)，IL-4含量顯著下降(P<0.05)。且LEEP+派特靈組IFN-γ和IL-12水平上升和IL-4水平下降幅度相比于LEEP組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療后陰道微生態(tài)恢復(fù)情況對(duì)比

表3 兩組患者治療前后微生態(tài)環(huán)境免疫因子水平對(duì)比

注：與LEEP組比較，*P<0.05；與術(shù)前比較，▲P<0.05

討 論

人乳頭瘤病毒(HPV)是一種嗜上皮性DNA病毒，有高度特異性，多感染人類(lèi)粘膜和皮膚，可引起皮膚黏膜處鱗狀上皮的增生紊亂[8]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)200種HPV型別，依據(jù)與人生殖道腫瘤的相關(guān)性，將HPV分為低危型：6、11、42、43、44等；高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、56、58等[9]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有70%以上的育齡婦女曾經(jīng)感染過(guò)HPV，其中90%以上可在感染數(shù)月后自動(dòng)清除病毒[10]。感染低危型HPV的臨床主要表現(xiàn)為外生殖道濕疣等良性病變；而高危型HPV的持續(xù)感染已經(jīng)被公認(rèn)為是宮頸癌的主要致病因素。部分人群在感染高危型HPV后，也可自然清除病毒，但仍有人會(huì)出現(xiàn)高危型HPV的持續(xù)感染，具有極高的誘發(fā)宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

LEEP被廣泛用于宮頸病變的手術(shù)治療，但不能去除宮頸管內(nèi)已經(jīng)感染的HVP病毒，且手術(shù)后可能有未切除的感染組織。派特靈通過(guò)細(xì)胞毒性作用，抑制瘤體細(xì)胞增殖，引起瘤體壞死脫落具有高度種屬特異性，有廣譜抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤作用。派特靈在破壞細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)生存的HPV病原體起到殺滅和抑制作用。臨床上于陰道局部用藥，可用于治療生殖器皰疹、尖銳濕疣等病毒感染。本文使用LEEP和術(shù)后派特靈聯(lián)合治療宮頸高級(jí)別病變及高危型HPV的持續(xù)感染，并與單獨(dú)使用LEEP的治療方式進(jìn)行比較，結(jié)果顯示使用LEEP聯(lián)合派特靈治療宮頸高級(jí)別病變及高危型HPV患者術(shù)后創(chuàng)面愈合和陰道流液時(shí)間均顯著短于單獨(dú)進(jìn)行LEEP的患者(P<0.05)。且LEEP聯(lián)合派特靈治療后患者并發(fā)癥發(fā)病率為7.5%，而單獨(dú)進(jìn)行LEEP治療后患者的并發(fā)癥發(fā)病率為25%，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。LEEP聯(lián)合派特靈治療后患者感染清除率為95%，顯著高于單獨(dú)進(jìn)行LEEP患者的75%(χ2=11.9，P<0.01)。說(shuō)明LEEP聯(lián)合派特靈治療宮頸高級(jí)別病變及高危型HPV相比于單獨(dú)使用LEEP治療具有更好的治療效果。

本研究結(jié)果顯示采用LEEP聯(lián)合派特靈治療后患者的微生態(tài)恢復(fù)率為97.5%，顯著高于單獨(dú)使用LEEP的82.5%(P<0.05)；且LEEP+派特靈治療后的陰道分泌pH和Nugent評(píng)分均顯著低于LEEP組(P<0.05)。LEEP聯(lián)合派特靈治療高危型HPV相比于單獨(dú)使用LEEP治療能加快患者陰道微生態(tài)環(huán)境的恢復(fù)。IL-4屬于Th2類(lèi)細(xì)胞因子，與腫瘤的生長(zhǎng)關(guān)系密切，研究表明，IL-4會(huì)隨著宮頸病變的惡化而上升[12]；而IL-12能促進(jìn)T細(xì)胞分泌IFN-γ，進(jìn)而近一步激活體內(nèi)相關(guān)的抗病毒免疫；上述細(xì)胞因子對(duì)于維持體內(nèi)免疫系統(tǒng)的活性意義重大。對(duì)本研究中兩組患者治療前后微生態(tài)環(huán)境相關(guān)免疫因子水平進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示兩組患者治療后IFN-γ和IL-12水平均有顯著上升(P<0.05)，IL-4含量顯著下降(P<0.05)。且LEEP+派特靈組IFN-γ和IL-12水平上升和IL-4水平下降幅度相比于LEEP組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明LEEP聯(lián)合派特靈治療宮頸高級(jí)別病變及高級(jí)別HPV相比于單獨(dú)使用LEEP治療更能有效減低宮頸的炎癥反應(yīng)，有利于患者宮頸病變恢復(fù)。

綜上，本研究采用LEEP聯(lián)合派特靈治療宮頸高級(jí)別病變及高級(jí)別HPV感染患者，相比于單獨(dú)的LEEP手術(shù)治療，能顯著提高LEEP的治療效果，減少術(shù)后并發(fā)癥，提高HPV清除率，有利于改善患者陰道及微生態(tài)環(huán)境并降低相關(guān)炎癥反應(yīng)。對(duì)于高危型HPV的診治具有重要意義。