嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)2型糖尿病術(shù)后血糖變化及其預(yù)測因素

劉正歡，周 亮，劉志洪，陳 濤，李佳琦，王坤杰，李 虹，朱育春

四川大學(xué)華西醫(yī)院 1泌尿外科 2內(nèi)分泌代謝科，成都 6100413四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院， 成都 610041

嗜鉻細(xì)胞瘤原發(fā)于腎上腺髓質(zhì)或腎上腺外嗜鉻細(xì)胞，可分泌腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺[1]。該病罕見[2- 3]，發(fā)病率僅2～8/100萬[4]。有研究顯示糖尿病與嗜鉻細(xì)胞瘤存在一定關(guān)聯(lián)[5- 7]，15%～35%的嗜鉻細(xì)胞瘤患者可出現(xiàn)糖耐量異常[8- 9]。嗜鉻細(xì)胞瘤患者兒茶酚胺水平升高，致使胰島素分泌功能受損[10- 14]并增加胰島素抵抗[15- 17]，同時(shí)兒茶酚胺水平增高也與糖攝入減少、糖異生和糖原分解增加有關(guān)[6]。在切除嗜鉻細(xì)胞瘤后，上述效應(yīng)迅速消除甚至反轉(zhuǎn)，部分術(shù)前無糖尿病患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)短暫的反彈性低血糖[3,7]，而部分合并糖耐量受損的患者術(shù)后短期內(nèi)可表現(xiàn)為胰島素敏感性增強(qiáng)[3]，大部分患者術(shù)后糖尿病可獲得遠(yuǎn)期緩解甚至治愈[18]。遺憾的是上述均為小樣本研究，我國尚缺乏這方面研究。

本文通過單中心回顧性分析，探究我國嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)2型糖尿病患者術(shù)后血糖的變化及其可能的預(yù)測因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性收集并分析2012年1月至2016年12月在華西醫(yī)院確診的129例腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤并接受根治性手術(shù)切除患者的臨床資料。

納入患者需同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過術(shù)后病理檢查及術(shù)前兒茶酚胺檢查明確診斷嗜鉻細(xì)胞瘤；(2)行嗜鉻細(xì)胞瘤根治性手術(shù)切除；(3)診斷2型糖尿病需口服降糖藥物或注射胰島素控制血糖。符合下列1條即可確診為并發(fā)2型糖尿?。?1)既往有2型糖尿病診斷記錄；(2)排除胰島素絕對(duì)缺乏情況后，胰島素功能測定符合下列1條者：① 正在采用降糖措施控制血糖；② 糖化血紅蛋白≥6.5%；③ 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖 ≥11.1 mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未接受嗜鉻細(xì)胞瘤根治性切除手術(shù)者；(2)合并糖尿病以外的代謝性疾病。

1.2 分組

根據(jù)患者術(shù)后糖尿病緩解與否，將患者分為緩解組與未緩解組。術(shù)后糖尿病緩解定義為：在血糖控制良好的基礎(chǔ)上，術(shù)后停用降糖藥物或降糖方案較術(shù)前用藥劑量/種類減少，或術(shù)后空腹血糖水平≤6.1 mmol/L[19]。術(shù)后糖尿病未緩解定義為：術(shù)后降糖方案及空腹血糖水平均較術(shù)前無改善。

1.3 臨床資料采集

收集患者術(shù)前相關(guān)資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、腫瘤直徑、血漿兒茶酚胺水平(去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺)、影像學(xué)檢查、術(shù)前3 d內(nèi)及術(shù)后第2天空腹血糖水平及降糖方案；術(shù)后長期隨訪并記錄術(shù)后1年空腹血糖水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料如性別、術(shù)后糖尿病緩解例數(shù)使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)量資料如年齡、BMI、腫瘤直徑、血糖等結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表達(dá)并通過t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；血漿兒茶酚胺水平使用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較；使用單因素Logistic回歸分析可能影響術(shù)后血糖水平的因素。以上統(tǒng)計(jì)分析由SPSS 16.0軟件計(jì)算完成，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共129例嗜鉻細(xì)胞瘤患者接受根治性手術(shù)切除治療，影像學(xué)表現(xiàn)如圖1所示；其中33例并發(fā)2型糖尿病，發(fā)生率為25.6%(33/129)。33例患者中27例隨訪資料完整，男性8例，女性19例，平均年齡(51±9)歲(表1)。

2.2 糖尿病緩解情況

隨訪資料完整的27例患者術(shù)前均采用藥物控制血糖，其中17例注射外源胰島素，10例口服降糖藥。術(shù)后15例患者完全停用降糖治療(7例術(shù)前口服降糖藥，8例術(shù)前注射外源胰島素)，6例藥物用量較術(shù)前減少(口服降糖藥和注射外源胰島素者各3例)，總體緩解率為78%(21/27)；術(shù)后降糖方案較術(shù)前無變化者6例，未緩解率為22%(6/27)。兩組患者術(shù)后總體空腹血糖較術(shù)前顯著降低[(8.68±5.94) mmol/L比(5.14±1.37) mmol/L，P<0.01]，未緩解組亦較術(shù)前降低但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.111)(表1)。

圖 1 嗜鉻細(xì)胞瘤增強(qiáng)CT掃描A.左側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤(箭頭)；B.右側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤(箭頭)

2.3 預(yù)測因素分析

兩組患者在性別、年齡、BMI、腫瘤直徑、術(shù)前血去甲腎上腺素及血腎上腺素等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05，表1)。單因素Logistic回歸分析顯示，患者年齡、性別、BMI、腫瘤直徑、術(shù)前血漿去甲腎上腺素及腎上腺素水平與術(shù)后糖尿病緩解無關(guān)(表2)。

3 討論

本研究中嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)2型糖尿病的發(fā)生率為25.6%，與Beninato等[14]的研究結(jié)果(23.5%)相近。約15%～35%的嗜鉻細(xì)胞瘤患者會(huì)出現(xiàn)糖耐量受損[8- 9]，與本研究結(jié)果一致。

患者無論術(shù)前是否合并糖耐量受損，術(shù)后血糖均可出現(xiàn)下降[15]。本研究結(jié)果亦提示術(shù)后空腹血糖較術(shù)前顯著降低，其機(jī)制可能是切除腫瘤后，兒茶酚胺水平降低，對(duì)血糖上調(diào)作用減弱，胰島素分泌增加，胰島素抵抗減弱，患者糖耐量異常得到改善。

表 1 27例嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)2型糖尿病患者基本信息

BMI: 體質(zhì)量指數(shù)； 與術(shù)前血糖比較，*P<0.01

表 2 單因素Logistic回歸分析影響術(shù)后糖尿病緩解的預(yù)測指標(biāo)

BMI:同表1

遺憾的是，本研究尚缺失術(shù)后兒茶酚胺水平檢測數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行相關(guān)分析，今后需進(jìn)一步檢測術(shù)后兒茶酚胺水平以驗(yàn)證其對(duì)術(shù)后血糖影響及其可能的機(jī)制。

本研究中年齡、性別、BMI、腫瘤大小、血漿腎上腺素和去甲腎上腺素水平均非術(shù)后糖尿病緩解的預(yù)測因素。但Beninato等[18]的研究卻提示，BMI是嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)后糖尿病緩解的獨(dú)立預(yù)測因素，BMI越小，術(shù)后糖尿病緩解的可能性越高，與本研究結(jié)論相反。可能由于嗜鉻細(xì)胞瘤分泌的兒茶酚胺激活脂肪分解，導(dǎo)致體重降低，進(jìn)一步降低BMI；本研究中患者術(shù)前體重?cái)?shù)據(jù)存在部分缺失，僅能以術(shù)后隨訪所得數(shù)據(jù)予以補(bǔ)充，也可能在一定程度上干擾了對(duì)BMI與糖尿病緩解之間關(guān)系的判斷。此外，Beninato等[18]的研究亦提示腫瘤大小與術(shù)后糖尿病緩解相關(guān)，腫瘤體積越大，術(shù)后糖尿病緩解的可能性越大，這可能與腫瘤體積大的患者兒茶酚胺水平高，增加糖耐量受損或糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。本研究未顯示腫瘤大小及兒茶酚胺水平與術(shù)后血糖緩解之間的相關(guān)性，筆者推測可能與血兒茶酚胺水平波動(dòng)較大有關(guān)，而尿兒茶酚胺水平相對(duì)穩(wěn)定，但由于尿兒茶酚胺數(shù)據(jù)缺失，無法進(jìn)行單因素分析，是本文的研究缺陷之一，今后收集尿兒茶酚胺資料進(jìn)一步分析可能會(huì)得出新的結(jié)論。BMI和腫瘤直徑是否為獨(dú)立預(yù)測因素尚需大樣本前瞻性研究進(jìn)一步明確。

嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)2型糖尿病患者在切除腫瘤后，糖尿病病情可得到明顯緩解甚至治愈，年齡、性別、BMI、腫瘤直徑、術(shù)前血漿腎上腺素和去甲腎上腺素并非術(shù)后糖尿病緩解的預(yù)測因素，這一結(jié)論尚需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。