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    輕度認知障礙轉(zhuǎn)化為癡呆的臨床預(yù)測因素

    2018-07-27 06:28:04王智櫻
    關(guān)鍵詞:嗅覺基線量表

    王智櫻,徐 群,陳 剛,俞 羚

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200127

    隨著人口的老齡化,輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是老年人的一種常見疾病,影響了3%~5%的60歲以上以及15%的75歲以上人群[1],且隨著年齡的增長,其發(fā)病率逐漸增高。MCI患者往往主訴記憶力下降,但日常生活能力正常,且認知心理相關(guān)測試結(jié)果也無明顯異常。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)是老年人最常見的癡呆類型,占全部癡呆的50%~60%。MCI是一種介于正常老化與癡呆之間的狀態(tài),目前普遍認為MCI患者是癡呆的高危人群,具有高度進展為AD的風(fēng)險[1]。既往的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn),部分MCI患者腦內(nèi)可能已經(jīng)存在AD相關(guān)的病理改變,這部分MCI患者發(fā)展為AD的風(fēng)險較高;但仍有相當(dāng)一部分比例的MCI患者雖然存在焦慮、抑郁癥狀,卻沒有AD相關(guān)的病理改變[2],也不一定發(fā)展為癡呆。因此,如何預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為癡呆具有重要的臨床意義,可以對癡呆高風(fēng)險人群進行早期干預(yù)和治療。BRUEGGEN等[3]研究提示,海馬、基底前核和其他相關(guān)區(qū)域的體積縮小使MCI轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險增加。李瑜霞等[4]研究提示,除海馬外,頂下小葉、楔前葉等腦區(qū)灰質(zhì)體積縮小也可能是預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)影像學(xué)標(biāo)志物。一項2016年的Meta分析[5]顯示,抑郁情緒增加了MCI患者進展為AD癡呆的風(fēng)險。CONTI等[6]研究了88例MCI患者和46例正常對照者,發(fā)現(xiàn)基線嗅覺檢測有助于早期預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為癡呆。有影像學(xué)研究顯示,嗅覺障礙與嚴重的腦白質(zhì)病變存在明顯的相關(guān)性,可作為MCI轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的預(yù)測因素[7]。

    在既往研究的基礎(chǔ)上,本研究通過對MCI患者嗅覺功能和認知功能進行評估并前瞻性隨防觀察2年,以期探討基線嗅覺和認知評分對MCI患者轉(zhuǎn)化為癡呆的臨床預(yù)測價值。

    1 資料與方法

    1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

    參照PETERSEN等[8]的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)患者(或其家屬)報告其存在認知障礙;(2)臨床評定證明患者存在認知障礙(包括記憶障礙或其他1項認知功能障礙);(3)患者(或其家屬)報告其認知功能在過去1年內(nèi)與以往相比出現(xiàn)衰退 ;(4)臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)為0.5分,沒有嚴重的日常生活能力減退;(5)未患癡呆。

    病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)2011年3月—2012年9月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診初次就診;(2)符合PETERSEN等[8]的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)愿意接受隨訪及神經(jīng)心理學(xué)測驗;(4)簽署知情同意書。

    病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他原因引起的認知功能減退,如癲癇、腫瘤、帕金森病、腦炎、正常顱內(nèi)壓腦積水、多發(fā)性硬化、甲狀腺功能低下、精神病、梅毒、嚴重頭顱外傷史伴持續(xù)神經(jīng)功能缺損或已知腦結(jié)構(gòu)異常;(2)既往2年內(nèi)有酗酒及藥物濫用或依賴史;(3)肝功能不全、腎功能不全、維生素缺乏;(4)有嚴重的視力、聽力、嗅覺或語言障礙;(5)精神和神經(jīng)發(fā)育遲滯;(5)服用過膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體拮抗劑。

    1.2 基線資料收集

    由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師收集所有研究對象的基線人口學(xué)資料(包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、教育年限、長期居住地)以及個人史(包括吸煙、飲酒史)、既往史(包括高血壓、心腦血管疾病、肝腎疾病、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病、外傷等)、家族史等資料,并對患者進行相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查以及基線神經(jīng)心理測驗和嗅覺評估。

    神經(jīng)心理測驗包括4個量表。(1)簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)量表[9],檢查內(nèi)容分為10個方面(包括定向力、即時記憶、注意力和計算力、延遲回憶、物體命名、語言復(fù)述、言語理解、閱讀理解、言語表達以及視空間能力),共30項,每項正確得1分,總分為30分。(2)日常生活能力(Activities of Daily Living,ADL)量表[10],包括基本日常生活能力6項(總評分范圍:0~12分)和工具性日常生活能力(Instrumental ADL,IADL)8項(總評分范圍:0~16分),這2種日常生活能力總評分相加得到的評分(范圍:0~28分)越高,提示日常生活能力越完整;由于MCI不影響患者的基本日常生活能力,因此本研究僅對IADL進行評估。(3)蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA) 量表[11], 包 括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向7個方面,共30項,每項正確得1分,總分為30分。(4)神經(jīng)精神科問卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI)[12],評估患者的精神行為癥狀。

    嗅覺評估采用12項跨文化嗅覺鑒定試驗(12-item Cross-Cultural Smell Identification Test,CC-SIT)[13]。將12種常見的有氣味物品分別放入12個小瓶中,檢查時囑受試者閉目在瓶口上方1 cm處用雙鼻吸氣來辨別氣味;受試者每聞一種氣味后,從給出的4個選項(包括1個正確選項和3個干擾選項)中選出正確答案,選對1個得1分,總分為12分。

    1.3 隨訪及評估指標(biāo)

    對入組患者隨訪2年,隨訪截止日期為2014年11月30日。隨訪期間,定期對入組患者進行神經(jīng)心理測驗評估和嗅覺評估。2012年4月—2013年11月完成第1年評估,2013年5月—2014年11月完成第2年評估。

    1.4 分組

    在2年隨訪期間轉(zhuǎn)化為癡呆的患者歸入MCI轉(zhuǎn)化組,未轉(zhuǎn)化為癡呆的患者歸入MCI穩(wěn)定組。癡呆的診斷參照《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)》第 4 版[14]。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

    2 結(jié) 果

    2.1 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組患者基線資料的比較

    本研究共入組57例符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的MCI患者。至隨訪結(jié)束,18例(31.6%)MCI患者轉(zhuǎn)化為癡呆(MCI轉(zhuǎn)化組),39例(68.4%)MCI患者未轉(zhuǎn)化為癡呆(MCI穩(wěn)定組)。

    MCI轉(zhuǎn)化組中,男性9例(50.0%),女性9例(50.0%);平均年齡為69.8歲(范圍:56~80歲);平均受教育年限為13.1年(范圍:9~16年);平均體質(zhì)量指數(shù)為23.0。MCI穩(wěn)定組中,男性10例(25.6%),女性29例(74.4%);平均年齡為68.6歲(范圍:59~77歲);平均受教育年限為12.0年(范圍:6~16年);平均體質(zhì)量指數(shù)為23.7。2組患者的年齡、性別、教育年限、體質(zhì)量指數(shù)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。

    MCI轉(zhuǎn)化組基線MMSE量表評分、MoCA量表評分、IADL量表評分和嗅覺評分均低于MCI穩(wěn)定組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,表1);NPI評分也低于MCI穩(wěn)定組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.364,表1)。

    2.2 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組隨訪第2年神經(jīng)心理測驗和嗅覺評估結(jié)果的比較

    MCI轉(zhuǎn)化組隨訪第2年的MMSE量表評分、MoCA量表評分、IADL量表評分和嗅覺評分均低于MCI穩(wěn)定組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,表2);而NPI評分高于MCI穩(wěn)定組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.090,表2)。

    2.3 MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的多因素logistic回歸分析

    MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、體質(zhì)量指數(shù)、教育年限、MMSE量表評分、IADL量表評分、MoCA量表評分、NPI評分、嗅覺評分均不是MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的獨立預(yù)測因素(P>0.05,表3)。

    表1 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組基線臨床特征以及神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 ( ± s)

    表1 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組基線臨床特征以及神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 ( ± s)

    =39) MCI轉(zhuǎn)化組(n =18) t值/χ2值 P值年齡/歲 0.674 0.080<68 21 8≥68 18 10性別3.290 0.070女性 29 9男性 10 9教育年限/年 12.00±3.11 13.11±2.97 -1.270 0.209體質(zhì)量指數(shù) 23.66±2.49 22.95±2.02 1.060 0.296神經(jīng)心理測驗MMSE量表評分 28.36±1.22 26.67±1.61 6.970 <0.001 MoCA量表評分 26.22±2.15 21.50±2.87 6.910 <0.001 IADL量表評分 15.39±0.85 13.78±1.59 4.980 <0.001 NPI評分 0.95±0.83 0.72±0.94 0.915 0.364嗅覺評分 7.56±3.10 5.56±3.28 2.230 <0.001變量 MCI穩(wěn)定組(n

    表2 隨訪第2年MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 ( ± s)

    表2 隨訪第2年MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 ( ± s)

    變量 MCI穩(wěn)定組(n =18) t值/χ2值 P值神經(jīng)心理測驗MMSE量表評分 28.31±1.59 23.89±1.97 9.030 <0.001 MoCA評分 25.73±3.31 18.28±4.32 7.160 <0.001 IADL量表評分 15.13±0.85 13.22±1.44 7.130 <0.001 NPI評分 0.77±0.78 1.22±1.17 1.730 0.090嗅覺評分 7.38±3.03 4.56±3.36 3.163 <0.001=39) MCI轉(zhuǎn)化組(n

    表3 MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的多因素logistic回歸分析

    3 討 論

    本研究通過對上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診初次就診的57例MCI患者進行2年的隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)其中有18例患者轉(zhuǎn)化為癡呆,轉(zhuǎn)化率為31.6%,這一結(jié)果與MARRA等[15]報道的27.8%接近。PETERSEN等[8]的研究表明,在正常老年人群中, 1%~2%發(fā)展為AD患者;而在MCI患者中,每年有10%~15%轉(zhuǎn)化為有臨床癥狀的AD患者。因此,預(yù)測哪些MCI患者容易轉(zhuǎn)化為癡呆尤為重要。目前為止還無單一的神經(jīng)影像因子或生物學(xué)標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確地預(yù)測MCI患者轉(zhuǎn)化為癡呆,且這類檢測手段的花費昂貴,在臨床應(yīng)用中的可行性不高。本研究希望通過采用簡單而有效的臨床篩選工具來觀察哪些因素與MCI發(fā)展為AD相關(guān)。

    本研究發(fā)現(xiàn),MCI轉(zhuǎn)化組不僅基線記憶量表(MMSE量表和MoCA量表)評分均顯著低于MCI穩(wěn)定組(P<0.001),且嗅覺評分和IADL量表評分也較MCI穩(wěn)定組低(P<0.001)。LEE等[1]收集了382例遺忘型MCI患者的一般人口學(xué)資料,并對其進行3年的認知功能縱向隨訪觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)約43%的MCI患者發(fā)展為AD患者;由此提出,認知功能是預(yù)測MCI發(fā)展為AD的主要預(yù)測因素。其中,記憶缺失較其他認知缺損對IADL的損害更大。LI等[16]對139例MCI患者進行神經(jīng)影像學(xué)、基因、腦脊液及認知功能的隨訪評估,結(jié)論為雖然磁共振成像和認知功能評估在預(yù)測MCI發(fā)展為AD中的作用是相似的,但從長遠來看,認知功能評估比其他生物學(xué)標(biāo)志物更具價值,進一步確定了認知功能評估的重要性。TABERT等[17]隨訪了183例MCI患者的嗅覺水平,COX比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果提示,嗅覺功能下降與腦的整體功能迅速下降有關(guān),嗅覺評分每降低1分,發(fā)生癡呆的風(fēng)險就增加18%。來自嗅球的嗅覺信息[18]通過嗅覺通路傳導(dǎo)至原始嗅皮質(zhì)(梨狀層、杏仁核和內(nèi)嗅層)及皮質(zhì)下層(紋狀體腹側(cè)及腦室中間的下丘腦),這些結(jié)構(gòu)與繼發(fā)性嗅覺部位如海馬和額眶皮質(zhì)的病變有關(guān)。既往研究[19]認為,嗅覺與Tau蛋白免疫神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān),提示年齡相關(guān)的嗅覺損傷與中樞嗅覺通路神經(jīng)纖維斑塊纏結(jié)有關(guān);神經(jīng)病理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)提示,顳葉中部結(jié)構(gòu)的損害(尤其是內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬的損害)在AD早期就已存在,并與嗅覺的缺失有關(guān)。本研究結(jié)果也提示,嗅覺功能障礙可能是MCI向AD轉(zhuǎn)化的一項早期表現(xiàn)。

    本研究中,雖然2組患者的年齡無顯著差異,但MCI轉(zhuǎn)化組患者的平均年齡略大于穩(wěn)定組。HONQ等[20]對129例主觀記憶障礙患者進行了平均3.64年的隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)進展組與穩(wěn)定組的基線年齡、載脂蛋白E4(apolipoprotein E4,ApoE4)及部分認知領(lǐng)域損害存在差異;基線年齡較大、MMSE量表評分較低、ApoE4基因攜帶者及動詞延遲回憶評分較低是疾病易發(fā)生進展的相關(guān)預(yù)測因素。FONSECA等[21]對62例主觀記憶障礙患者進行了平均44個月的隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)年齡≥61歲、執(zhí)行功能差、生活上需要較多幫助、同時使用較多內(nèi)科藥物的患者轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險較高,尤其是發(fā)病年齡較晚、第1次評估時年齡偏大的患者,都值得對其開展進一步的隨訪評估,如對這些患者開展早期治療將得到較大獲益。

    本研究中,雖然2組的體質(zhì)量指數(shù)無顯著差異,但MCI轉(zhuǎn)化組患者平均體質(zhì)量指數(shù)略低于MCI穩(wěn)定組,提示體質(zhì)量較低的患者有可能較易轉(zhuǎn)化為癡呆患者。JOHNSON等[22]對449例正常老年人進行了6年的跟蹤隨訪,最終有125例發(fā)展為AD,其余324例仍保持認知功能正常;雖然2組患者在隨訪期間均有體質(zhì)量下降,但發(fā)展為AD的患者的年平均體質(zhì)量下降值(1.2 lb/年)是保持認知功能正?;颊撸?.6 lb/年)的2倍,并且在入組時,前者的平均體質(zhì)量已比后者輕8磅。本研究得出結(jié)論,AD的進展與體質(zhì)量下降密切相關(guān),體質(zhì)量下降可能發(fā)生于疾病早期甚至在癡呆診斷之前。

    本研究多因素logistic回歸分析顯示,年齡、體質(zhì)量指數(shù)、教育年限、MMSE量表評分、IADL量表評分、MoCA量表評分、NPI評分、嗅覺評分均不是MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的獨立預(yù)測因素,與國外部分研究報道的結(jié)果不一致。如TREBBASTONI等[23]研究發(fā)現(xiàn),年齡、男性、基線MMSE量表評分及綜合衰退指數(shù)是MCI轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因素。本研究未得出獨立的預(yù)測因素,可能與本研究樣本量較小及隨訪時間較短(MCI轉(zhuǎn)化為癡呆較為緩慢)等多個方面的因素有關(guān)。今后需要擴大樣本量及延長隨訪時間以進一步確認MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測因素。

    本研究結(jié)果提示,MCI向AD的轉(zhuǎn)化是多因素共同作用、長期演變的結(jié)果。在臨床實踐中,一些神經(jīng)影像學(xué)檢查和生物學(xué)標(biāo)志物檢測的實施相對較為困難;而嗅覺評估和認知功能檢查較為簡單,且具有無創(chuàng)優(yōu)勢,在基層醫(yī)療機構(gòu)也可實施,其實用性和可操作性較強。通過嗅覺評估和認知功能評估以早期發(fā)現(xiàn)并篩選出易轉(zhuǎn)化為癡呆的MCI患者,就能在早期開展有針對性的干預(yù),從而延緩癡呆進展,具有重要的臨床意義。

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