重癥肌無力的中西醫(yī)治療進(jìn)展

云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]。該病可累及全身骨骼肌，但多以腦神經(jīng)支配的肌肉最先受累。臨床癥狀主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和極易疲勞，活動后加重，經(jīng)休息和膽堿酯酶抑制劑治療后減輕。癥狀較輕者大多表現(xiàn)為眼瞼下垂、復(fù)視等，癥狀嚴(yán)重者則大多表現(xiàn)為全身肌肉疲勞乏力、咀嚼無力、吞咽飲水困難、呼吸困難，甚至危及生命。西醫(yī)根據(jù)臨床分型采取相應(yīng)的治療措施；中醫(yī)基于辨證論治，采用傳統(tǒng)的中藥方劑和針灸治療等。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療MG取得較好的療效，已成為本病治療的新趨勢。本文對中醫(yī)治療、西醫(yī)治療和中西醫(yī)結(jié)合治療MG的國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)治療MG

1.1 中醫(yī)對MG的認(rèn)識

根據(jù)MG臨床表現(xiàn)，如眼瞼下垂、全身肌無力等描述，可將MG歸為中醫(yī)“瞼廢”“痿證”“虛勞”等范疇。《素問·痿論》中將痿證分為皮、脈、筋、骨、肉五痿，其中對“肉痿”的描述與MG癥狀極為相似。眼瞼下垂癥狀在巢元方《諸病源侯論·雎目侯》中被稱之為“雎目”，亦名“侵風(fēng)”；《圣濟(jì)總錄·卷第一百一十》中稱之為“眼瞼垂緩”；黃庭鏡《目經(jīng)大成》中稱之為“瞼廢”；后世亦有人稱之為“上胞下垂”。MG的聲音嘶啞癥狀，中醫(yī)稱之為“瘖痱”。中醫(yī)稱肌無力危象為“大氣下陷”[2]。

治療方面，《素問·痿論》提出了“治痿獨(dú)取陽明”的基本原則。關(guān)于MG的病因病機(jī)，中醫(yī)認(rèn)為主要涉及脾陽不振、腎陽虧虛、肝腎陰虛、脾腎兩虧這4個方面，認(rèn)為本病初起傷于脾腎陽氣，日久則脾腎陰陽俱損，延及他臟，則變證群起[3]。

1.2 MG的中醫(yī)辨證論治

MG的中醫(yī)辨證論治存在各家之言，筆者以名醫(yī)經(jīng)驗為例進(jìn)行闡述。鄧鐵濤認(rèn)為，MG為先天稟賦不足、后天失調(diào)；或情志刺激，或外邪所傷，或疾病失治、誤治，或病后失養(yǎng)，導(dǎo)致脾胃氣虛，漸而積虛成損；以補(bǔ)脾益損、升陽舉陷為治療大法；藥用強(qiáng)肌健力飲（自擬方）抓住脾胃虛損的主要矛盾并兼五臟，以一方統(tǒng)治，并隨證靈活加減，其中對肝血不足者加用枸杞子、何首烏、雞血藤、黃精，對腎虛者加用菟絲子、桑堪子、杜仲，對陽虛明顯者加用巴戟天、肉從蓉等，對心陰虛明顯者加用西洋參、山萸肉，或另服六味地黃丸，對心血不足者加用熟棗仁、夜交藤，對胃陰虛者以黨參易太子參并加用石斛，對痰濕壅肺者加用桔梗、百部等，對痹阻明顯者加用丹參、澤蘭，對兼外邪者加用補(bǔ)中益氣湯并酌加桑葉、豨薟草、浙貝母、菊花等[4-5]。

孟如認(rèn)為，MG為脾腎虧虛、氣血不足、肢體肌肉失養(yǎng)所致；治療以補(bǔ)脾益氣為主，兼顧脾腎之陽；臨床上宜分為以下5型進(jìn)行辨證施治[6]。（1）中氣不足證：治以升陽健脾、補(bǔ)中益氣，使用補(bǔ)中益氣湯加味（重用參芪）；（2）氣陰兩傷證：治以養(yǎng)陰益氣，使用黃芪生脈二至丸合四君湯加味；（3）氣血兩虛證：治以益氣養(yǎng)血，使用八珍湯合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味；（4）脾腎陽虛證：治以溫補(bǔ)脾腎，使用右歸丸合理中湯或桂附理中湯加味；（5）氣虛血瘀證：治以活血通絡(luò)、益氣健脾，使用黃芪四君子湯合桃紅四物湯加味。以上5種證型與西醫(yī)對MG的分類（改良Osserman法）關(guān)系密切，中氣不足證多見于MG Ⅰ型和ⅡA型，氣陰兩虛證多見于MG ⅡA型和MG ⅡB型，氣血兩虛證多見于MG久病者，脾腎兩虛證多見于MG Ⅲ型，而肌無力危象多見于脾腎陽虛證。

尚爾壽認(rèn)為，MG的病因主要在肝，肝不主筋、罷極無本是本病的主要病機(jī)；治療上，首創(chuàng)以疏風(fēng)通絡(luò)為主的復(fù)肌寧粉（片）和以滋肝補(bǔ)腎、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)為主的復(fù)肌寧1號方合用，隨證加減，療效顯著[7-8]。

吳以嶺認(rèn)為，奇經(jīng)虧虛、真元頹廢是MG發(fā)病之本，制定了溫理奇陽、扶元振頹、通暢絡(luò)氣的治法，研制出重肌靈制劑（方用鹿茸、人參、淫羊藿、菟絲子、女貞子、枳實、麻黃），該藥對神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞功能有促進(jìn)作用，有益于肌力恢復(fù)[9]。

周紹華認(rèn)為，腎精虧虛為MG發(fā)病的基礎(chǔ)，補(bǔ)腎為治療關(guān)鍵；對肝腎陰虛者予以杞菊地黃丸加減，對中氣不足者予以補(bǔ)中益氣湯加減，對脾腎陽虛者予以右歸丸加減，對陰陽俱虛者予以右歸丸合生脈飲加減[10]。

1.3 專病專方治療MG

1.3.1 強(qiáng)肌合劑

強(qiáng)肌合劑為瀘州醫(yī)學(xué)院自研藥劑（由黃芪、黨參、淫羊藿、茯苓、白術(shù)、陳皮、熟地、雞血藤、黃精、鹿角膠組成），具有補(bǔ)脾益損、升陽舉陷之功。王宏濤等[11]將80例MG ⅡA型患者隨機(jī)分入中藥治療組和西藥對照組，2組患者均口服醋酸潑尼松，逐漸減量至停藥，中藥治療組另加用強(qiáng)肌合劑口服（成年患者口服20 mL/次，3次/d），連續(xù)治療2年；結(jié)果顯示，中藥治療組總有效率為80.0%，顯著優(yōu)于西藥對照組（35.0%）。

1.3.2 強(qiáng)肌健力口服液

強(qiáng)肌健力口服液為鄧鐵濤經(jīng)驗方（由黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、升麻、柴胡等組成），具有補(bǔ)脾氣、升胃氣之功。在劉小斌等[12]的研究中，治療組109例MG患者服用強(qiáng)肌健力口服液，對照組30例MG患者服用補(bǔ)中益氣湯；結(jié)果顯示，治療組總有效率為92.7%，對照組總有效率為83.3%；隨訪結(jié)果顯示，治療組患者病情在1個月、3個月、6個月內(nèi)穩(wěn)定者分別為95例、8例、76例，對其中24例患者隨訪近3年，患者病情持續(xù)穩(wěn)定，已停用MG治療藥物。

1.4 針灸治療MG

錢火輝等[13]以健脾補(bǔ)氣、養(yǎng)血榮筋法治療眼肌型MG患者39例，遠(yuǎn)端取氣海、百會、足三里穴，局部取足陽明胃經(jīng)穴；在氣海穴施以溫和灸，在百會等穴施針后行補(bǔ)法，得氣后接電針儀，在陽白等穴配合溫和灸；結(jié)果顯示，總有效率為92.3%。劉萍[14]采用針灸配合耳穴貼壓治療眼肌型MG患者159例，針灸取足陽明胃經(jīng)及足太陽膀胱經(jīng)穴，耳穴取面頰區(qū)、眼、皮質(zhì)下、神經(jīng)點(diǎn)、脾、肝、腎進(jìn)行貼壓，結(jié)果顯示總有效率為96.2%。楊慶奎[15]對61例眼肌型MG患者給予升陽舉托湯聯(lián)合針灸治療，總有效率達(dá)96.78%。胡軍勇等[16]采用理脾健胃法，以徐疾補(bǔ)瀉針灸手法治療MG患者120例，結(jié)果顯示治療后患者血清抗乙酰膽堿受體抗體效價明顯降低。陳來雄[17]采用針灸配合湯藥治療30例MG患者，針灸取單側(cè)足三里、手三里、陽陵泉、三陰交、合谷穴，配穴取單側(cè)陰陵泉、腎俞、攢竹、承泣穴，同時給予患者服用自擬補(bǔ)腎活血湯，結(jié)果顯示痊愈1例、基本痊愈5例、顯效20例、好轉(zhuǎn)3例、無效1例，總有效率為96.7%。

2 西醫(yī)治療MG

2.1 西醫(yī)對MG的認(rèn)識

西醫(yī)認(rèn)為，MG的發(fā)病與自身抗體介導(dǎo)的突觸后膜抗乙酰膽堿受體損害密切相關(guān)，其發(fā)生與發(fā)展有賴于抗乙酰膽堿受體CD4＋T細(xì)胞的活化及其與B細(xì)胞之間相互作用而產(chǎn)生的高親和力的特異性抗乙酰膽堿受體抗體[18]。研究發(fā)現(xiàn)，胸腺免疫耐受異常在MG的發(fā)病機(jī)制中占重要地位[19]。抗膽堿酯酶藥物試驗（新斯的明試驗和依酚氯銨試驗）陽性與肌群疲勞性（疲勞試驗）陽性是診斷MG的關(guān)鍵[20]。西醫(yī)將MG分為成年型、兒童型和少年型，而成年型（Osserman分型）又分為Ⅰ型眼肌型（15%～20%）、ⅡA型輕度全身型（30%）、ⅡB型中度全身型（25%）、Ⅲ型重度激進(jìn)型（15%）、Ⅳ型遲發(fā)重型（10%）和Ⅴ型肌萎縮型（少數(shù)患者有肌無力伴肌萎縮）[1]。

2.2 西醫(yī)治療MG

目前西醫(yī)治療MG的方法主要包括手術(shù)、血漿置換以及使用免疫球蛋白、膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑等藥物。單克隆抗體和粒細(xì)胞集落刺激因子作為新興的治療藥物，仍需得到臨床試驗的進(jìn)一步證實[21]。宋世輝等[22]采用胸腔鏡下胸腺瘤切除術(shù)治療MG，術(shù)后1周患者癥狀得以緩解；對10例患者進(jìn)行8～15個月（平均13個月）的隨訪，發(fā)現(xiàn)無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，MG相關(guān)癥狀亦無明顯加重。一項在2006—2012年開展的研究比較了胸腺切除術(shù)聯(lián)合醋酸潑尼松與單獨(dú)使用醋酸潑尼松的療效，該研究納入亞洲、歐洲、北美洲、南美洲、非洲、大洋洲的18個國家的67家醫(yī)療中心的126例不伴胸腺瘤的MG（均符合美國重癥肌無力協(xié)會臨床分型Ⅱ～Ⅳ型）患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者術(shù)后3年的MG平均定量評分更低，平均醋酸潑尼松使用劑量更少，同時還可減少因病情加重而導(dǎo)致的住院和免疫抑制劑的使用；該研究結(jié)果有力地支持了胸腺切除術(shù)在MG治療中的地位[23]。近年來，利妥昔單抗（rituximab，RTX）治療MG（尤其是難治性MG）在臨床上逐漸得到認(rèn)可。IORIO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，168例接受RTX治療的MG患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為4%。NAGAPPA等［25］使用環(huán)磷酰胺、順鉑和多柔比星治療1例伴胸腺瘤的MG患者，在治療第6個月時，患者肌無力癥狀緩解，隨訪39個月未見腫瘤復(fù)發(fā)。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療MG

3.1 中藥和西藥聯(lián)合治療MG

許向明[26]對31例眼肌型MG患者給予西藥（醋酸潑尼松、吡斯的明、左旋咪唑片等）加用升陽益胃湯（中醫(yī)辨證為脾胃氣虛）治療，總有效率達(dá)100.0%，復(fù)發(fā)率為3.2%。梁永等[27]將80例MG患者分入治療組（40例）和對照組（40例），對照組患者接受甲基潑尼松龍治療，治療組患者接受甲基潑尼松龍聯(lián)合補(bǔ)脾強(qiáng)力湯加減（符合中醫(yī)脾腎兩虛型）治療，結(jié)果顯示2組總有效率均為100.0%，其中治療組臨床治愈（包括痊愈和基本痊愈）率為27.5%，對照組治愈率為10.0%。乞國艷等[28]將220例MG全身型患者隨機(jī)分入A組和B組（每組各110例），A組患者接受甲基潑尼松龍＋硫唑嘌呤＋重劑補(bǔ)中益氣湯治療，B組患者接受甲基潑尼松龍＋硫唑嘌呤治療；監(jiān)測2組患者治療后的乙酰膽堿受體抗體效價和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞（CD4＋T細(xì)胞、CD25＋T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）數(shù)量的動態(tài)變化，同時采用許氏評分法的相對臨床計分來判定治療后的臨床療效；結(jié)果顯示，免疫抑制劑聯(lián)合重劑補(bǔ)中益氣湯辨證加減治療MG可使乙酰膽堿受體抗體效價下降更為明顯，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量則明顯增加。

黃運(yùn)強(qiáng)[29]將76例MG危象患者分入研究組和對照組（每組各38例），研究組患者接受中西醫(yī)結(jié)合治療（強(qiáng)肌健力飲口服2～3次/d，黃芪注射液靜脈滴注1次/d，地塞米松靜脈滴注或醋酸潑尼松口服，同時給予適量新斯的明注射液肌內(nèi)注射以及頭孢曲松鈉或頭孢呋辛鈉等抗生素聯(lián)合治療），對照組患者接受常規(guī)治療（腎上腺皮質(zhì)激素和膽堿酯酶抑制劑）；結(jié)果顯示，研究組總有效率為89.5%，顯著優(yōu)于對照組（55.3%）。

3.2 針灸、中藥方劑和西藥聯(lián)合治療MG

近年來，針灸、中藥方劑并用以及聯(lián)合西藥治療MG取得了顯著的療效，不良反應(yīng)較單純應(yīng)用西藥治療明顯減少，且患者更易于接受。李華岳等[30]應(yīng)用針灸、貞芪扶正膠囊口服聯(lián)合溴吡斯的明口服治療63例MG患者，總有效率達(dá)87.30%。潘先明[31]采用針灸聯(lián)合西藥治療82例MG患者，針灸主要取足三里、關(guān)元、氣海穴（其中，對眼肌型MG患者另加晴明、四白、攢竹、光明、陽白、魚腰穴，對四肢無力的MG患者另加合谷、內(nèi)關(guān)、外關(guān)、三陰交、太沖、大椎、脾俞、腎俞、曲池等穴），西藥選用甲基潑尼松龍靜脈滴注（80 mg/次，1次/d）連續(xù)2周后改為醋酸潑尼松口服（初始劑量為50 mg/d，每周遞減5 mg，直至癥狀完全緩解后維持最低劑量）；結(jié)果顯示，總有效率達(dá)90.24%。許鳳全等[32]采用溫針療法聯(lián)合重肌靈系列制劑口服和肌萎靈注射液靜脈滴注治療MG患者，結(jié)果顯示痊愈81例、基本痊愈17例、顯效12例，總有效率達(dá)94.5%。盛昭園等[33]應(yīng)用溫針療法（取足三里穴等）聯(lián)合中藥治療70例眼肌型MG患者，總有效率達(dá)85.7%。

4 小結(jié)與思考

MG是世界公認(rèn)的難治性疾病，采用單一的中醫(yī)或西醫(yī)療法均難以取得令人滿意的療效，且西醫(yī)療法的不良反應(yīng)較為顯著。近年來，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療MG在改善癥狀、控制病情和提高患者生活質(zhì)量等方面均顯示出顯著的效果，具有一定的優(yōu)勢。由于目前有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療MG的研究報道較少，因此MG治療方案多樣且不規(guī)范。筆者認(rèn)為，應(yīng)重視MG的中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究；在臨床上，制定規(guī)范的MG病證結(jié)合診治標(biāo)準(zhǔn)和方案，建立MG證候主次癥及舌脈分級量化標(biāo)準(zhǔn)，探索符合實際的臨床治療評價體系。上述舉措對于進(jìn)一步提高中西醫(yī)結(jié)合診治MG的水平具有一定的實踐意義。