小劑量阿托西班聯合利托君治療先兆流產的安全性分析

陳霖

摘 要 目的：觀察分析小劑量阿托西班聯合利托君治療先兆流產的臨床療效與安全性。方法：回顧性分析我院收治確診為先兆流產的孕中期婦女98例，按照其給藥方案的不同分為利托君組（n=50）和聯合組（n=48），比較兩組患者臨床療效、妊娠結局與不良反應發(fā)生情況。結果：聯合組患者治療后血清PGE2及NO水平明顯低于利托君組（P<0.05），兩組患者臨床有效率、延長妊娠天數、新生兒出生率、新生兒出生體重等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），聯合組患者不良反應發(fā)生率明顯低于利托君組（P<0.05）。結論：小劑量阿托西班聯合利托君治療先兆流產的孕中期患者可顯著減少利托君使用量并降低其導致的不良反應發(fā)生風險。

關鍵詞 阿托西班 鹽酸利托君 先兆流產 不良反應

中圖分類號：R714.21 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2018）11-0035-03

Safety analysis of low-dose atosiban combined with ritodrine hydrochloride in treatment of threatened abortion

CHEN Lin

（Department of Maternity， the Maternal and Child Health Hospital of Jiangmen City， Guangdong Jiangmen 529300， China）

ABSTRACT Objective： To observe the clinical efficacy and safety of low-dose atosiban combined with ritodrine hydrochloride in the treatment of threatened abortion. Methods： The data from 98 cases of mid-pregnancy women who were diagnosed as threatened abortion in our hospital were retrospectively analyzed and they were divided into a ritodrine group（n=50） and a combination group （n=48） according to their different dosing regimens. The clinical efficacy， pregnancy outcomes and adverse reactions were compared between the two groups. Results： Serum PGE2 and NO levels and the incidence of adverse reactions were significantly lower in the combination group than the ritodrine group （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in clinical efficacy， extended pregnancy days， neonatal birth rate and birth weight （P>0.05）. Conclusion： The therapy in the combination group for the treatment of the patients with threatened abortion at the second trimester can significantly reduce the use of ritodrine and the risk of adverse reactions caused by it.

KEy WORDS atosiban； ritodrine hydrochloride； threatened abortion； adverse reactions

先兆流產（threatened abortion）是指妊娠未滿28周出現陰道出血，伴隨陣發(fā)性下腹疼痛，而臨床檢查胎膜完整，無妊娠物排出，若不及時診斷治療，可發(fā)展為難免流產[1]。隨著環(huán)境污染加重，生活壓力增加等原因，臨床上確診為先兆流產的病例數也逐年增多，按照出現先兆流產的時間不同，可分為早期先兆流產（妊娠12周前）和晚期先兆流產（妊娠13～27周時）[2]，晚期先兆流產是由胎盤缺血、子宮過度膨脹、母體感染等多因素介導的一個過程[3]，治療晚期先兆流產的主要臨床思路是抑制宮縮[4]，而鹽酸利托君（hydrochloric ritodrine ）是臨床常用的宮縮抑制劑，但由于其不良反應較多限制了它的臨床應用[5]，本文通過聯合小劑量阿托西班與利托君治療先兆流產，探討其臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年9月—2017年7月廣東省江門市婦幼保健院收治確診為先兆流產的孕中期孕婦98例，按照其給藥方案的不同分為利托君組和聯合組。納入標準：所有研究對象入院時均符合《婦產科學》[6]中先兆流產的診斷標準，出現輕度不規(guī)則的下腹脹痛、陰道少量流血、腰酸以及下墜感，宮口未開，孕周13～27周，B超檢查顯示為中期妊娠，活胎且子宮增大情況與孕周符合。排除標準：①B超診斷胎兒先天畸形；②合并患有心、肺、肝、腎等器官嚴重疾病者；③伴有意識不清或精神疾病的孕婦；④合并有高血壓、糖尿病、甲亢等縮宮素受體拮抗劑的禁忌證的孕婦；⑤治療前或治療時出現宮內感染的孕婦。利托君組50例，平均年齡（27.68±6.99）歲，入院時平均孕周（21.20±4.33）周，初產婦34例，經產婦16例，單胎46例，雙胎4例；聯合組48例，平均年齡（20.03±5.27）歲，入院時平均孕周（27.49±5.31）周，初產婦30例，經產婦18例，單胎46例，雙胎2例。兩組患者各基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

利托君組患者除常規(guī)治療外，給予鹽酸利托君注射液（信東生技股份有限公司，注冊證號CH20040019）100 mg+ 0.9%生理鹽水500 ml靜脈滴注，5滴/min，根據宮縮調整速度，每分鐘增加5滴，最高至35滴/min，心率<130次/min，出現宮縮停止后維持滴速下靜脈滴注12～18 h。聯合組患者在利托君組基礎上給予阿托西班（瑞士輝凌制藥有限公司，注冊證號H20110271）37.5 mg+0.9%生理鹽水45 ml微泵注入，2 ml/h，根據患者具體情況調整滴速維持至宮縮效果滿意。

1.3 比較指標

1）臨床療效。顯效：患者經治療后宮縮消失，腰酸、腹痛癥狀消失或緩解，陰道出血現象停止；有效：患者經治療后宮縮持續(xù)時間<30 s，頻率<2次/h；無效：患者經治療后宮縮持續(xù)時間>30 s，頻率>4次/h。臨床有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

2）實驗室檢測。比較兩組患者用藥前后晨起空腹靜脈中血清前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）水平。

3）比較兩組患者妊娠結局、延長妊娠天數、新生兒出生率、新生兒出生體重等與不良反應（包括心悸、嘔吐、惡心、頭痛、胸痛等）發(fā)生情況。

4）比較兩組患者使用利托君藥物總量。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

聯合組患者用藥后臨床有效率為95.83%，與利托君組（94.00%）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表1）。

2.2 妊娠情況比較

兩組患者延長妊娠天數、新生兒出生率、新生兒出生體重等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表2）。

2.3 用藥前后血清PGE2及NO水平比較

兩組患者治療前血清PGE2及NO水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；聯合組患者治療后血清PGE2及NO水平明顯低于利托君組（P<0.05，表3）。

2.4 不良反應發(fā)生情況及利托君使用量比較

聯合組不良反應共6例，其中心律不齊3例，心動過速2例，心悸合并惡心1例；利托君組不良反應共17例，其中心律不齊、心動過速等13例，呼吸困難2例，惡心嘔吐1例，頭痛1例；聯合組患者不良反應發(fā)生率（12.50%）明顯低于利托君組（34.00 %）（χ2=6.30，P<0.05）。聯合組的利托君使用總量為（6 352.18±548.88）ml，明顯少于利托君組的（8 735.05±713.47）ml（t=18.48，P<0.05）。

3 討論

中國數據調查顯示，孕期發(fā)生先兆流產20～25%[7]，隨著國家二胎政策的放開，臨床收治先兆流產病例數逐年上升。臨床研究表明，孕周介于22～28周出現先兆流產患者，妊娠時間每延長1 d，胎兒存活率上升3 %[8]，使用宮縮抑制劑盡量延長妊娠時間保證妊娠≥30周，新生兒成功出生并存活率高達90 %以上[9]，故及早對先兆流產的患者進行干預，可增加新生兒存活率。而晚期先兆流產的因素多樣，主要有子宮畸形、盆腔腫瘤、宮頸機能不全、胎盤前置、胎盤早剝、宮內感染等[10]，國內外多項研究發(fā)現，發(fā)生先兆流產的孕婦具有較高的催產素敏感性和催產素受體密度，催產素（oxytocin， OT）是一種由下丘腦合成、由垂體儲存并釋放的神經垂體激素，具有促進子宮收縮和泌乳等作用[11]，可通過與子宮平滑肌細胞膜表面的受體結合，經過肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）途徑增加細胞內鈣離子的濃度而到達促進子宮收縮的作用[12]，故阻斷OT與受體結合是臨床治療先兆流產的思路之一。

鹽酸利托君是β2-受體興奮劑類宮縮抑制劑之一[13]，可與子宮平滑肌細胞膜上β2-受體特異性結合，激活細胞膜上腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉化為cAMP，降低細胞內鈣離子濃度與子宮平滑肌收縮蛋白活性，達到抑制宮縮、松弛子宮的作用[14-15]。結果顯示，聯合組患者治療后血清PGE2及NO水平明顯低于利托君組，PGE2是具有促進宮頸成熟與增加宮縮頻率的前列素中的一員[16]，而NO作為一種氣體信號，具有促進PGE2分泌合成的作用[17]，使用利托君治療的孕婦體內血清PGE2及NO水平均有下降，說明利托君具有降低上述血清因子對妊娠狀態(tài)的促進作用，以降低流產風險。但大量臨床數據顯示，鹽酸利托君在延長孕期的同時，也產生較多的母嬰不良反應，主要包括心悸、氣促、心律不齊等，最嚴重的不良反應是肺水腫，甚至導致孕婦死亡[18]。而阿托西班是目前抑制宮縮最有效的催產素衍生物，通過高度特異性競爭結合位于蛻膜和子宮肌層的縮宮素受體，降低細胞內鈣離子濃度，達到抑制子宮收縮、使平滑肌松弛的目的[19]。本研究中，兩組患者臨床有效率、延長妊娠天數、新生兒出生率、新生兒出生體重等比較，差異均無統(tǒng)計學意義，說明單用利托君與聯用阿托西班的臨床效果相當，但也有報道[20]稱聯用后效果優(yōu)于單藥使用，臨床針對聯用方案的臨床療效仍存在較大爭議。但聯合組的藥物使用總量與利托君平均使用量明顯少于利托君組，兩組患者治療過程中的主要不良反應為心血管不良反應（心律不齊、心動過速等）與惡心，而聯合組患者不良反應發(fā)生率明顯低于利托君組，說明對于需要長時間大劑量使用利托君治療的孕婦，合用阿托西班后不良反應發(fā)生風險降低，主要原因是，阿托西班是一種特異性極強的人工合成肽類，相較于鹽酸利托君對其他器官產生不良反應的風險大大降低，且兩藥治療先兆流產的機理亦不相同。阿托西班已成為歐洲各國治療孕晚期先兆流產的一線藥物，但該藥物費用昂貴、治療時間較長，不一定是所有患者家庭都能承受的。

綜上所述，采用小劑量阿托西班聯合鹽酸利托君治療先兆流產患者，可有效抑制宮縮，延長妊娠時間，并減少鹽酸利托君由于使用時間長、使用劑量大而導致的不良反應。

參考文獻

[1] 張映雪， 王永杰， 李秀媛. 黃體酮治療先兆流產對圍新生兒結局的研究[J].中國醫(yī)藥指南， 2015， 13（25）： 114-115.

[2] 焦麗敏. 影響先兆流產妊娠結局的相關因素分析[J]. 中國醫(yī)藥科學， 2016， 6（18）： 150-152.

[3] 李國華. 先兆流產保胎治療后繼續(xù)妊娠結局的臨床分析[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學教育， 2015， 7（11）： 41.

[4] 趙雷， 姚麗艷， 朱曉玉， 等. 先兆流產妊娠結局與凝血纖溶指標的關系[J]. 中國醫(yī)藥導報， 2016， 13（30）： 111-113， 129.

[5] 邱聰麗， 黃雅容， 曾瑞娟. 鹽酸利托君在晚期先兆流產保胎治療中的效果分析[J]. 吉林醫(yī)學， 2015， 36（10）： 2109.

[6] 鄭懷美， 蘇應寬. 婦產科學[M]. 2版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 1985： 268-274.

[7] 楊明珠， 李亞軍， 王文素. 晚期先兆流產保胎患者宮頸分泌物檢測臨床意義[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志， 2016， 19（9）： 1307-1309.

[8] 帥菁， 朱梅霞， 張璐. 先兆流產經保胎治療后繼續(xù)妊娠的結局[J]. 中國婦幼保健， 2015， 30（24）： 4178-4179.

[9] Garratt D， Turner JV. Progesterone for preventing pregnancy termination after initiation of medical abortion with mifepristone[J]. Eur J Contracept Reprod Health Care， 2017， 22（6）： 472-475.

[10] 任娟娟. 晚期先兆流產保胎結局與血白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白的關系[J]. 國際婦產科學雜志， 2015， 42（3）： 342-344.

[11] 左圣蘭. 晚期先兆流產研究進展[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報， 2015， 17（2）： 194-197.

[12] 凡愛華. 鹽酸利托君治療晚期先兆流產保胎的療效觀察[J]. 現代診斷與治療， 2015， 26（24）： 5580-5581.

[13] Soma M， Konda A， Fujieda S， et al. Concentration of sulfate and glucuronide conjugates of ritodrine in twin pregnancy[J]. Biol Pharm Bull， 2017， 40（6）： 922-925.

[14] Ogoyama M， Takahashi H， Kobayashi Y， et al. Ritodrineinduced rhabdomyolysis， infantile myotonic dystrophy and maternal myotonic dystrophy unveiled[J]. Obstet Gynaecol Res， 2017， 43（2）： 403-407.

[15] Wang CY， Lai YJ， Hwang KS， et al. Successful treatment with granulocyte-colony stimulating factor for ritodrine-induced neutropenia in a twin pregnancy[J]. Taiwan J Obstet Gynecol， 2016， 55（5）： 738-740.

[16] 易菁， 梁海英， 劉國成. 鹽酸利托君和硫酸鎂聯合治療對先兆早產患者血清NO、IL-6、PGE2水平的影響[J]. 中國婦幼保健， 2017， 32（10）： 2150-2152.

[17] 汪瑋. 利托君對先兆早產患者外周血CRH、NO、PGE2和IL-10水平的影響[J/OL]. 臨床檢驗雜志（電子版）， 2017， 6（1）： 83-85.

[18] Kim SH， Pohl O， Chollet A， et al. Differential effects of oxytocin receptor antagonists， atosiban and nolasiban， on oxytocin receptor-mediated signaling in human amnion and myometrium[J]. Mol Pharmacol， 2017， 91（4）： 403-415.

[19] 周小燕， 徐望明， 董蘭. 阿托西班與利托君治療早產臨床療效的系統(tǒng)評價[J/OL]. 中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版）， 2014， 10（2）： 42-46.

[20] 祝麗瓊， 譚劍平， 陳慧， 等. 阿托西班與鹽酸利托君聯合使用在晚期先兆流產及先兆早產治療中的意義[J]. 熱帶醫(yī)學雜志， 2014， 14（9）： 1148-1150.