建立評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

劉 波， 邱明鏈， 賴繁彩， 林建波， 李 旭

食管癌是世界上第8大癌癥，在腫瘤相關(guān)性死亡里排行第6位，5年生存率<40%[1-3]，最有效的治療方式仍是根治性外科手術(shù)。食管鱗癌根治性手術(shù)后仍有50%復(fù)發(fā)[1，4]。因此，行徹底淋巴結(jié)清掃術(shù)以減少局部復(fù)發(fā)和提高生存率是食管鱗癌的手術(shù)重點(diǎn)。三野淋巴結(jié)清掃可能更接近根治性切除，然而研究表明，三野淋巴結(jié)清掃會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥，但生存率是否提高還存在爭(zhēng)議[5-7]。對(duì)于胸上段食管癌，一些日本學(xué)者已將三野淋巴結(jié)清掃作為常規(guī)手術(shù)執(zhí)行[8-9]，但是對(duì)于胸中下段食管鱗癌三野淋巴結(jié)清掃還未達(dá)成共識(shí)。因此，本研究運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立新穎實(shí)用的評(píng)分系統(tǒng)，用于預(yù)測(cè)食管鱗癌胸中下段頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，探討其頸部淋巴結(jié)清掃指征，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2003年2月-2012年5月就診的食管鱗癌患者219例，男性168例，女性51例；年齡(57.40±9.60)歲(45～73歲)，其中>70歲22例。術(shù)前合并高血壓病33例、糖尿病27例、甲狀腺功能亢進(jìn)15例。腔鏡手術(shù)94例，腔鏡輔助小切口及開(kāi)放手術(shù)125例。有13例因胸腔肺粘連或術(shù)中血管意外術(shù)中出血量>1 000 mL，余患者出血量均<300 mL。頸部吻合209例，胸內(nèi)吻合10例。共清掃淋巴結(jié)6 958枚，平均31.77枚，其中754枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率10.83%。腫瘤位于胸中段186例，胸下段33例；胸部及腹部影像學(xué)檢查淋巴結(jié)腫大69例；既往有長(zhǎng)期吸煙史110例；術(shù)后病理檢查提示脈管瘤栓25例；腫瘤長(zhǎng)度(5.10±2.00)cm；腫瘤大體病理晚期類型182例；腫瘤浸潤(rùn)深度T3，T2，T1分別是154，35，30例；腫瘤高、中、低分化分別是102，73，34例。術(shù)后64例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，其中吻合口瘺24例，肺部感染39例，乳糜瘺5例，聲音嘶啞21例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次診斷為食管鱗癌，術(shù)前未行輔助治療；(2)術(shù)前頸部淋巴結(jié)彩超未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)；(3)術(shù)前行胸部CT平掃+增強(qiáng)或全身PET-CT及腹部彩超或CT等檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)術(shù)中行三野淋巴結(jié)清掃；(5)清掃淋巴結(jié)>15枚。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)食管鱗癌以外的食管癌病理類型(如腺癌、腺鱗癌)；(2)只行二野淋巴結(jié)清掃；(3)未行食管癌手術(shù)。

1.2資料收集及定義 選用10個(gè)與食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析：性別、年齡、腫瘤浸潤(rùn)深度(T分期)、腫瘤分化、脈管瘤栓、腫瘤大體類型、腫瘤長(zhǎng)度、腫瘤位置、吸煙史、胸部及腹部影像學(xué)檢查提示淋巴結(jié)腫大。通過(guò)約登指數(shù)結(jié)合ROC曲線，提示腫瘤長(zhǎng)度與胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的分界點(diǎn)為5.25 cm；其中性別、年齡、吸煙史、胸部及腹部影像學(xué)檢查提示淋巴結(jié)腫大、腫瘤位置(胸中段食管：上自奇靜脈弓下緣，下至下肺靜脈水平；胸下段食管：上自下肺靜脈水平，向下終于胃)、腫瘤分化、腫瘤長(zhǎng)度(術(shù)前胃鏡下測(cè)量)來(lái)自病例記錄；T分期、脈管瘤栓、腫瘤大體類型來(lái)自術(shù)后專職病理醫(yī)師的報(bào)告。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。通過(guò)單因素分析比較胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。采用多因素二元Logistic方法建立預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型，通過(guò)ROC曲線評(píng)價(jià)Logistic模型。Logistic回歸模型進(jìn)行單因素和多因素相關(guān)分析。通過(guò)權(quán)衡經(jīng)混雜因素匹配的二元Logistic模型貝塔系數(shù)建立評(píng)分系統(tǒng)，并依據(jù)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行分組。組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1單因素分析結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示：性別、年齡、脈管瘤栓、腫瘤T分期、胸部及腹部影像學(xué)檢查提示、淋巴結(jié)腫大、病理大體類型及吸煙史差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而腫瘤長(zhǎng)度、腫瘤分化、腫瘤位置(均為P<0.01)是胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

2.2多因素分析結(jié)果 將單因素分析有意義的變量納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤位置(P=0.01)、腫瘤長(zhǎng)度(P<0.01)及腫瘤分化(P<0.01)為胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤位置是最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。腫瘤位置、腫瘤長(zhǎng)度、腫瘤分化及綜合模型的ROC曲線下面積分別是：0.59，0.62，0.63及0.75，ROC曲線提示這個(gè)綜合模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性比單個(gè)危險(xiǎn)因素更好。

模型方程為：

Logit(p)=-5.09+2.68×腫瘤位置+1.20×腫瘤長(zhǎng)度+0.71×腫瘤分化

(自變量相乘的系數(shù)來(lái)自于多因素Logistic回歸變量的貝塔系數(shù))

2.3建立評(píng)分系統(tǒng)及驗(yàn)證 3個(gè)獨(dú)立影響因素權(quán)重不相等，根據(jù)多因素分析結(jié)果，權(quán)衡貝塔系數(shù)作為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)建立評(píng)分系統(tǒng)，并預(yù)測(cè)胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(表1)。根據(jù)新的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行分組，分?jǐn)?shù)0～2分為低危組(33例)，3～4分為中危組(126例)，>4分為高危組(60例)，3組食管鱗癌頸部轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為3.03%(1/33)，26.19%(33/126)及55.00%(33/60)，組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從本研究得出各個(gè)分值段的適用范圍及精確的陽(yáng)性率(表2)，可知患者在腫瘤位置為胸下段、高分化、腫瘤長(zhǎng)度<5.25 cm的情況下，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低(0/15)。

表1 混雜因素匹配后模型的貝塔系數(shù)建立評(píng)分系統(tǒng)

Exp為OR值，Sig為P值，v為自由度.

3 討 論

研究表明，對(duì)于精準(zhǔn)食管癌分期，合適的淋巴結(jié)清掃是食管癌手術(shù)非常重要的組成部分[10]。毫無(wú)疑問(wèn)，食管鱗癌患者伴著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將嚴(yán)重影響預(yù)后。研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度是食管鱗癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。因此，淋巴結(jié)清掃在食管癌手術(shù)中占有重要地位[5,13]。

然而，術(shù)中食管鱗癌淋巴結(jié)切除的范圍一直存在爭(zhēng)議。大致分為兩類：一類以歐洲和西方國(guó)家為代表，Ivor-Lewis術(shù)式加二野淋巴結(jié)清掃是常規(guī)手術(shù)方式；另一類是以日本為代表的部分亞洲國(guó)家，主張對(duì)胸上段食管鱗癌需行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)[9,14-15]。雖然三野淋巴結(jié)清掃術(shù)看起來(lái)更符合根治性切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，但是手術(shù)并發(fā)癥增加是影響該手術(shù)廣泛推廣的主要原因之一。淋巴結(jié)清掃術(shù)式爭(zhēng)論核心：三野淋巴結(jié)清掃術(shù)是否能提高長(zhǎng)期生存率？一項(xiàng)二野與三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，三野淋巴結(jié)清掃術(shù)有更多的并發(fā)癥(P<0.05)，且生存率與二野手術(shù)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[16]。

表2 各個(gè)分值段的目標(biāo)患者及陽(yáng)性率

>5.25 cm為術(shù)前測(cè)腫瘤長(zhǎng)度.

而Udagawa等則認(rèn)為，三野淋巴結(jié)清掃術(shù)有利于提高食管鱗癌患者的生存率[17]。該爭(zhēng)論有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本行多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

由于食管黏膜及黏膜下層均有豐富的淋巴管網(wǎng)與肌層之間的淋巴隙互通，一旦浸潤(rùn)基底膜，易沿食管上、下雙向轉(zhuǎn)移和跳躍性轉(zhuǎn)移。食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還有以下特點(diǎn)：胸段食管癌轉(zhuǎn)移首先是腫瘤部位食管旁淋巴結(jié)，胸上段食管癌主要向頸部及上縱膈轉(zhuǎn)移；胸下段食管癌主要向下縱膈及腹部轉(zhuǎn)移，胸中段食管癌向頸部及上縱膈轉(zhuǎn)移及向下轉(zhuǎn)移到賁門旁、胃左血管旁等胃周淋巴結(jié)均可發(fā)生轉(zhuǎn)移[18-19]。胸上段食管鱗癌主要發(fā)生頸部轉(zhuǎn)移，有學(xué)者認(rèn)為需常規(guī)清掃頸部淋巴結(jié)[14]。對(duì)于胸中下段食管鱗癌是否需常規(guī)行頸部淋巴結(jié)清掃還未達(dá)成共識(shí)。

基于上述情況，筆者通過(guò)分析219例食管鱗癌患者的臨床和病理資料，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立新穎實(shí)用的評(píng)分系統(tǒng)，并依據(jù)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，組間頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性率差別非常明顯(P<0.05)。該評(píng)分系統(tǒng)能為術(shù)中清掃淋巴結(jié)時(shí)的臨床決策提供參考，從而制定并選擇最優(yōu)治療方案。對(duì)3個(gè)亞組進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，因低危組頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低(3.03%)，推薦不行頸部淋巴結(jié)清掃；高危組頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高(>50%)，支持三野淋巴結(jié)清掃的學(xué)者推薦由經(jīng)驗(yàn)豐富的主刀醫(yī)師執(zhí)行清掃手術(shù)，術(shù)中注意保護(hù)血管和神經(jīng)，而不支持三野淋巴結(jié)清掃的學(xué)者則推薦行術(shù)后預(yù)防性頸部放療，以減少腫瘤復(fù)發(fā)；對(duì)于中危組需大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源中，數(shù)據(jù)都是由專職的胸外科醫(yī)師負(fù)責(zé)收集，變量沒(méi)有缺失的數(shù)據(jù)，因此有很好的可靠性和穩(wěn)定性。樣本量大，納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)制定嚴(yán)格，自變量具有明確的來(lái)源，具有較好的代表性。評(píng)分系統(tǒng)的信息容易獲取，操作簡(jiǎn)單，能精確地預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，具有很好的實(shí)用性。但是本研究是回顧性單中心病例對(duì)照研究，還有待前瞻性多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)有待更多的變量納入模型，使該評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力增強(qiáng)、更科學(xué)、更有效。