非布司他對(duì)比別嘌呤醇治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者對(duì)于腎臟保護(hù)的作用

華 明， 孫朝珺

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的發(fā)病率和檢出率正逐年增高，已成為倍受關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。CKD的患病率，在挪威和美國(guó)的成年人群中為10.2%～13.0%，在我國(guó)為10.8%[1]。多項(xiàng)研究表明，高尿酸血癥(hyeruricemia, HUA)既是引起CKD的病因，也是加重CKD腎功能損害的危險(xiǎn)因素之一[2-4]。CKD患者由于腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)下降、尿酸排泄功能減退導(dǎo)致血清尿酸(serum uric acid, SUA)升高，尿酸結(jié)晶沉積于腎小管內(nèi)，最終導(dǎo)致腎小管閉塞，造成腎小管功能損害，進(jìn)一步加重CKD患者的腎功能損害[5]。所以控制和降低SUA水平可延緩腎功能不全的病情發(fā)展。目前，別嘌呤醇和非布司他是主要的抑制尿酸生成劑。研究表明，相比別嘌呤醇，非布司他的降尿酸效果更好[6-8]。目前，非布司他的研究主要評(píng)估其對(duì)痛風(fēng)患者的降尿酸效果。本研究旨在探討非布司他和別嘌呤醇在治療CKD合并HUA患者對(duì)腎臟保護(hù)的差異，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2014年6月-2016年9月就診的CKD Ⅲ期合并HUA的患者99例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者處于CKD Ⅲ期，即估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)為30～60 mL/min/1.73 m2；(3)合并HUA，即男性SUA≥7 mg/dL，女性≥6 mg/dL；(4)年齡>18歲；(5)準(zhǔn)備采用非布司他或別嘌呤醇進(jìn)行降尿酸治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3月內(nèi)進(jìn)行過(guò)非布司他、別嘌呤醇或苯溴馬隆治療；(2)急性腎損傷、腎病綜合征、梗阻性腎病或合并可能導(dǎo)致腎功能快速降低的疾病(如血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)；(3)接受透析或腎臟移植的患者；(4)難以正常隨訪的患者。本研究獲得本服務(wù)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

根據(jù)患者的用藥情況，將99例患者分為非布司他組和別嘌呤醇組,其中非布司他組42例，男性34例，女性8例，年齡(57.2±9.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為(24.9±3.1)kg/m2；別嘌呤醇組57例，男性41例，女性16例，年齡(53.2±12.6)歲，BMI為(24.5±3.4)kg/m2。2組患者基線期的eGFR、血清肌酐(serum creatinine, SCr)、SUA及24 h尿蛋白水平組間差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

1.2方法

1.2.1研究流程 本研究采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，不干預(yù)患者的治療過(guò)程，所有患者均根據(jù)病情、臨床經(jīng)驗(yàn)及其意愿選擇非布司他或者別嘌呤醇進(jìn)行降尿酸治療。常規(guī)用藥方案為：非布司他20～40 mg/d，口服，治療6月；別嘌呤醇100～300 mg/d，口服，治療6月。當(dāng)患者SUA水平降低，即男性<7 mg/dL或女性<6 mg/dL，且至少穩(wěn)定2月，根據(jù)臨床需要本研究初始共邀請(qǐng)194例患者參與研究，因符合排除標(biāo)準(zhǔn)排除95例，其中未答復(fù)18例，拒絕參與19例，選擇苯溴馬隆降尿酸治療21例，不進(jìn)行降尿酸治療31例，余6例在排除標(biāo)準(zhǔn)中。最終99例納入分析。治療期間，非布司他組中6例未完成研究流程(失訪5例，退出觀察1例)；別嘌呤醇組中10例未完成研究流程(失訪7例，高尿酸難以控制2例，出現(xiàn)難以控制的皮疹1例)。最終非布司他組36例、別嘌呤醇組47例完成研究。采用意向分析(intention analysis, ITT)，對(duì)未能完成研究的患者終點(diǎn)指標(biāo)(6月)采用最后一次隨訪的指標(biāo)評(píng)估進(jìn)行記錄和分析。

表1 基線期2組患者的一般資料

吸煙、飲酒及合并用藥數(shù)據(jù)為n(%). 1 mmHg=133.3 Pa. BMI：體質(zhì)量指數(shù)；eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率；SCr：血清肌酐；SUA：血清尿酸；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑.

1.2.2信息收集和評(píng)估指標(biāo) 詳細(xì)記錄患者基線期信息特征：年齡、性別、BMI、吸煙狀態(tài)、飲酒狀態(tài)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、SCr、eGFR、SUA、24 h蛋白尿以及合并用藥信息。主要評(píng)估終點(diǎn)：治療6月后，2組間eGFR相對(duì)基線期的改變值和eGFR下降>10%患者比例的差異；次要評(píng)估終點(diǎn)：治療6月后，24 h尿蛋白及SCr，SUA，SBP，DBP，TC，TG，LDL，HDL相對(duì)基線期的改變值。

1.2.3定義 eGFR計(jì)算采用CKD流行病合作工作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)方程：

男：eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×[SCr/0.9]α×0.993年齡

女：eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×[SCr/0.7]α×0.993年齡

(男性且SCr≤0.9 mg/dL，則α=-0.411；男性且SCr>0.9 mg/dL，則α=-1.209；女性且SCr≤0.7 mg/dL，則α=-0.329；女性且SCr>0.7 mg/dL，則α=-1.209。)

2 結(jié) 果

2.1治療6月后eGFR的改變值 治療6月后，與基線期比較，非布司他組與別嘌呤醇組患者的eGFR有所升高，但組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(1.9±8.4)vs(0.7±9.1)mL/min/1.73 m2，P=0.505，圖1A)]；eGFR下降>10%的患者比例，2組間差別也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(28.6%vs36.8%，P=0.388，圖1B)。

2.2治療6月后SCr和24 h尿蛋白的改變 治療6月后，與基線期比較，非布司他組和別嘌呤醇患者的SCr水平[(-0.10±0.32)vs(-0.04±0.38)mg/dL，P=0.409]、24 h尿蛋白水平[(-0.53±0.39)vs(-0.38±0.46)g，P=0.091]均有所下降，但組間比較差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3治療6月后SUA的改變 治療6月后，非布司他組的SUA水平下降值(-3.01±0.72)mg/dL顯著高于別嘌呤醇組(-2.24±0.87)mg/dL(P<0.001，表2)。

2.4治療6月后2組的SBP，DBP，TC，TG，LDL及HDL的改變 與基線期比較，治療6月后，非布司他組和別嘌呤醇組的SBP(P=0.337)，DBP(P=0.927)，TC(P=0.911)，TG(P=0.890)，LDL(P=0.791)及HDL(P=0.541)的改變值，組間比較差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

M0指基線期； M6指治療6月后. A：2組eGFR的變化；B：2組eGFR下降>10%的患者比例.圖1 eGFR治療6月后的改變值以及eGFR下降>10%的患者比例Fig 1 The change in eGFR after treatment and the proportion of patients whose eGFR decreased by more than 10% from M0 to M6

Tab2Changes in febuxostat and allopurinol group SCr and 24-hour urine protein after 6 months of treatment

指 標(biāo)基線期治療6月改變值非布司他組 SCr/(mg·dL-1)1.73±0.601.63±0.49-0.10±0.32 24 h蛋白尿/g1.28±1.020.75±0.83-0.53±0.39 SUA/(mg·dL-1)9.23±2.856.22±1.50-3.01±0.72別嘌呤醇組 Scr/(mg·dL-1)1.61±0.531.57±0.62-0.04±0.38 24 h蛋白尿/g1.14±0.900.76±0.73-0.38±0.46 SUA/(mg·dL-1)9.11±2.676.87±1.65-2.24±0.87☆

SCr：血清肌酐; SUA:血清尿酸. 與非布司他組比較，☆:P<0.001.

3 討 論

HUA可通過(guò)多種機(jī)制誘發(fā)腎損傷，并可能在CKD的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮作用[9]。研究顯示，HUA與CKD的發(fā)展存在顯著的正相關(guān)[10-11]。而降低SUA水平能有效延緩CKD的進(jìn)展或改善腎功能損傷[12]。別嘌呤醇和非布司他是常用的降尿酸藥物，別嘌呤醇具有類(lèi)嘌呤結(jié)構(gòu)，是常用的降尿酸藥物，可通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)的活性，阻斷次黃嘌呤及黃嘌呤轉(zhuǎn)化生成尿酸的途徑，使內(nèi)源性尿酸合成減少，從而降低SUA的水平。既往研究發(fā)現(xiàn)，使用別嘌呤醇治療后，與基線期相比，CKD患者的SUA水平均降低，eGFR水平升高，表明別嘌呤醇除了具有降SUA的效果，還具有保護(hù)CKD患者腎臟的作用[13-14]。然而，別嘌呤醇不耐受的患者可能會(huì)誘發(fā)超敏反應(yīng)[15]。因此，對(duì)于腎功能不全的CKD患者并不完全適用。非布司他是新一代的黃嘌呤氧化酶抑制劑，其代謝途徑主要是肝臟，其次是尿液和糞便[16]。在一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述中，非布司他在腎功能正常和異常的患者中顯示出比別嘌呤醇更強(qiáng)的降尿酸作用和更少的副作用[17]，因此常作為不耐受別嘌呤醇患者的替代藥物。盡管非布司他在降低尿酸方面是有效的，但其腎臟保護(hù)作用是否優(yōu)于別嘌呤醇尚不清楚。

表3 治療6月后SBP，DBP，TC，TG，LDL及HDL的改變值

1 mmHg=133.3 Pa. SBP及DBP的單位為mmHg；余指標(biāo)單位為mg/dL. SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白.

本研究顯示，與基線期比較，非布司他組和別嘌呤醇組治療6月后，2組的SUA水平均顯著下降，eGFR數(shù)值均有所升高，但非布司他組的eGFR下降>10%的患者比例與別嘌呤醇組比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SCr，24 h尿蛋白，SBP，DBP，TC，TG，LDL及HDL等次要觀察指標(biāo)，2組間差別也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明非布司他同樣有保護(hù)CKD Ⅲ期患者腎臟功能的作用。Sircar等研究顯示，在CKD Ⅲ～Ⅳ期無(wú)癥狀的HUA患者中，與對(duì)照組(安慰劑)相比，非布司他可延緩患者的eGFR下降，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用[18]。非布司他能延緩CKD的進(jìn)展，其機(jī)制不十分清楚，原因可能是多因素的：(1)由于HUA直接刺激入球動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致管壁硬化，腎臟自身調(diào)節(jié)和保護(hù)機(jī)制喪失。動(dòng)脈壓傳入腎小球引起腎小球高壓，產(chǎn)生腎小球肥大和硬化。非布司他使用后，SUA水平降低，腎小球流體靜力壓也降低，從而減輕了腎損害；(2)非布司他使用劑量較小(20～40 mg/d)，不會(huì)造成腎臟毒性，且其主要通過(guò)肝臟代謝[16]，對(duì)具有腎功能障礙的CKD患者造成的腎臟負(fù)擔(dān)較小。

本研究還顯示，非布司他對(duì)降低SUA的水平效果優(yōu)于別嘌呤醇。Altan等發(fā)現(xiàn)，40 mg/d的非布司他比300 mg/d的別嘌呤醇降SUA的作用強(qiáng)[7]；Singh等研究也指出，使用40 mg/d的非布司他比使用300 mg/d的別嘌呤醇降SUA效果更好[8]。可能是因?yàn)閯e嘌呤醇只對(duì)XO的氧化形式有抑制作用，別嘌呤醇及其活性代謝產(chǎn)物別黃嘌呤與XO相互作用時(shí)，XO的鉬活性中心會(huì)自發(fā)性氧化，而使XO恢復(fù)活性[19]。非布司他與Mo-pt有高度親和力，與還原型和氧化型的鉬原子均能形成穩(wěn)定的復(fù)合物，不會(huì)隨Mo-pt的自動(dòng)氧化而失效，作用時(shí)間較長(zhǎng)[20]。因此非布司他降SUA效果相比別嘌呤醇較好。

但本研究也存在局限性：(1)隨訪時(shí)間較短，使得非布司他與別嘌呤醇在治療CKD Ⅲ期合并HUA患者中，某些指標(biāo)的差異得不到很好地體現(xiàn)；(2)樣本量較小。后續(xù)研究可延長(zhǎng)隨訪時(shí)間或用藥時(shí)間以進(jìn)一步觀察2種藥物在治療CKD Ⅲ期合并HUA患者中的長(zhǎng)期療效和腎臟保護(hù)功能。

綜上所述，非布司他相比別嘌呤醇對(duì)于治療CKD Ⅲ期合并HUA患者同樣具有保護(hù)腎臟作用，并且可更好地降低尿酸。