三氟甲磺酸催化氮雜環(huán)丙烷與腈的區(qū)域選擇性[3+2]環(huán)加成反應(yīng)

劉 銳，李 興，常宏宏，高文超，魏文瓏

(太原理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，太原 030024)

咪唑啉是一種重要的具有骨架結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物，廣泛存在于許多具有生物和藥物活性(如消炎、止痛、治療糖尿病、降血壓，抗氧化和抗癌活性)的天然產(chǎn)物和生物活性分子中[1-6]；此外，它們也已經(jīng)被廣泛用作有機(jī)合成的中間體[7-10]和不對(duì)稱催化的配體[11-13]。近年來(lái)，咪唑啉重要的藥用價(jià)值引起了科學(xué)家們廣泛的興趣，探索一種通用的、快速的、綠色的和高區(qū)域選擇性的合成咪唑啉的方法是非常有必要的。

氮雜環(huán)丙烷與腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)已被證明是一種很有效的合成各種咪唑啉的方法，有許多科學(xué)家已在這方面做出了一些貢獻(xiàn)；如利用過(guò)渡金屬(包括Cu(OTf)2[14]，ZnX2(X=Cl,Br,I)[15]，Zn(OTf)2[16]，Sc(OTf)3[17]和TiF4[18])作為催化劑或促進(jìn)劑合成咪唑啉。路易斯酸BF3·Et2O[16-21]也能高效促進(jìn)這類環(huán)加成反應(yīng)。最近，我們課題組使用Bi(OTf)3作為催化劑也實(shí)現(xiàn)了該環(huán)加成反應(yīng)[22]。到目前為止，盡管對(duì)于該合成方法的研究有了很大進(jìn)展，但是它們中許多使用了昂貴且有毒的過(guò)渡金屬試劑或者需要化學(xué)當(dāng)量的促進(jìn)劑，這樣會(huì)產(chǎn)生大量的廢物，降低原子利用率和反應(yīng)步驟的經(jīng)濟(jì)性。然而，雜多酸催化的反應(yīng)仍有廣普性不好和低收率的缺點(diǎn)[23]。同時(shí)，盡管2當(dāng)量的三氟甲磺酸作為促進(jìn)劑在該反應(yīng)中也得到了應(yīng)用，但是酸用量大和底物廣普性差(僅有5個(gè)底物)成為其明顯的缺點(diǎn)[24]。因此，尋找綠色而實(shí)用的合成各種咪唑啉的方法，特別是考慮到原子利用率和步驟經(jīng)濟(jì)性等方面，仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的課題。在此，我們報(bào)道一種通過(guò)非金屬催化劑催化氮雜環(huán)丙烷與腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)來(lái)快速有效合成咪唑啉的方法，該方法可得到高收率的目標(biāo)產(chǎn)物且具有很好的廣普性。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 藥品來(lái)源

本實(shí)驗(yàn)中所用化學(xué)藥品除氮雜環(huán)丙烷和1-萘甲腈是參考相關(guān)文獻(xiàn)方法合成外，其他均為市場(chǎng)購(gòu)買所得。其中，原料N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷的合成分為兩步：第一步由醛合成烯烴，第二步由烯烴合成N-對(duì)甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷。具體方法如下。

第一步：醛合成烯烴。

本實(shí)驗(yàn)中所用的烯烴均使用同樣的合成方法，以圖1所示的合成苯乙烯反應(yīng)式為例[25]：

圖1以苯甲醛為原料合成苯乙烯
Fig.1 Synthesis of styrene using benzaldehyde as raw material

實(shí)驗(yàn)步驟：在25 mL圓底瓶中加入無(wú)水1，4-二氧六環(huán)(5 mL)、溴化三苯基甲基磷(2.1 g，6 mmol)和碳酸鉀(1.1 g，8 mmol)，攪拌均勻，隨后加入苯甲醛(5 mmol)，在回流狀態(tài)下攪拌約16 h；經(jīng)TLC薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)體系至室溫，過(guò)濾掉不溶物，將濾液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮；粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析色譜分離提純可得純的苯乙烯為無(wú)色透明液體。

第二步：烯烴合成N-對(duì)甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷

(方法一)本文實(shí)驗(yàn)中所使用的芳香族N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷均使用同樣的合成方法，以圖2所示合成2-苯基-N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷的加成反應(yīng)為例[26]。

圖2以苯乙烯為原料合成2-苯基-N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷
Fig.2 Synthesis of N-tosyl-2-phenylaziridine using styrene as raw material

實(shí)驗(yàn)步驟：在50 mL單口燒瓶中加入三水合氯胺-T(3.37 g，12 mmol)、碘(0.25 g，1.0 mmol)、10 mL乙腈和10 mL pH=6.86的磷酸緩沖溶液，攪拌均勻，隨后加入苯乙烯(1.15 mL，10 mmol)，在氮?dú)猸h(huán)境下室溫?cái)嚢杓s10 h，經(jīng)TLC薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完成后，在真空下旋蒸除去乙腈，加入適量硫代硫酸鈉至體系褪去黃色變?yōu)槿榘咨?，用二氯甲烷萃取萃取出有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析色譜分離提純可得純的苯乙烯氮雜環(huán)丙烷為白色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)∶δ2.38(d，J=4.4 Hz，1H)，2.43(s，3H，CH3)，2.98(d，J=7.2 Hz，1H)，3.76(dd，J=7.2，4.5 Hz，1H)，7.20～7.23(m，2H，Ph-H)，7.27～7.30(m，3H)，7.32(d，J=8.0 Hz，2H)，7.86(d，J=8.3 Hz，2H).

(方法二)本文實(shí)驗(yàn)中所使用的脂肪族N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷均使用同樣的合成方法，以圖3所示合成2，3-環(huán)己烷N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷的加成反應(yīng)為例[27]。

圖3以環(huán)己烯為原料合成2,3-環(huán)己烷N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷
Fig.3 Synthesis of 2,3-cyclohexane N-tosylaziridine using cyclohexene as raw material

實(shí)驗(yàn)步驟：在50 mL單口燒瓶中加入三水合氯胺-T(3.37 g，12 mmol)、碘(0.25 g，1.0 mmol)、四丁基溴化銨(TABA，0.32 g，1.0 mmol)和30 mL水，攪拌半小時(shí)后加入環(huán)己烯(1.01 mL，10 mmol)，大氣環(huán)境下室溫(r.t.)攪拌約5 h，經(jīng)TLC薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完成后，加入適量硫代硫酸鈉至體系褪去黃色變?yōu)槿榘咨?，用二氯甲烷萃取水中的有機(jī)物，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)柱層析色譜分離提純可得純的環(huán)己烯氮雜為白色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)∶δ1.14～1.21(m，2H)，1.25～1.47(m，2H)，1.79(dt，J=1.4，5.8 Hz，4H)，2.44(s，3H，CH3)，2.97(t，J=1.4 Hz，2H)，7.32(d，J=8.1 Hz，2H，Ph-H)，7.81(d，J=8.1 Hz，2H).

其中1-萘甲腈的具體合成方法如圖4所示[28]。

圖4以1-萘甲醛為原料合成1-萘甲腈
Fig.4 Synthesis of 1-naphthalenitrile using 1-naphthalene formaldehyde as raw material

實(shí)驗(yàn)步驟：25 mL圓底燒瓶中加入1-萘甲醛(2.0 mmol)、鹽酸羥胺(3.7 mmol)和二甲基亞砜(DMSO，4 mL)，在100 ℃下攪拌約30 min；經(jīng)薄層色譜法(TLC)檢測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入20 mL水，并用乙酸乙酯萃取(直徑3 m×20 mL)，乙酸乙酯相減壓濃縮，無(wú)水硫酸鈉干燥；濃縮物用柱層析進(jìn)行分離提純，得純的1-萘甲腈為無(wú)色液體。

1.2 反應(yīng)步驟和純化方法

氮雜環(huán)丙烷和芳香腈的合成步驟：反應(yīng)試管中依次加入N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷、溶劑和芳香腈(1.0 mmol)，并在0 ℃下加入三氟甲磺酸，反應(yīng)體系在15 ℃下攪拌；經(jīng)TLC薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完成后，經(jīng)柱層析色譜得純的目標(biāo)產(chǎn)物咪唑啉。

氮雜環(huán)丙烷和乙腈的合成步驟：反應(yīng)試管中加入N-對(duì)甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷和乙腈，并在0 ℃下加入三氟甲磺酸，反應(yīng)體系在15 ℃下攪拌；經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，經(jīng)柱層析色譜得純的目標(biāo)產(chǎn)物咪唑啉。

2 結(jié)果和討論

2.1 最佳反應(yīng)條件的選擇

首先，選擇N-對(duì)甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環(huán)丙烷(1a)與乙腈(2a)的環(huán)加成反應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)來(lái)確定最佳酸催化劑，反應(yīng)式見(jiàn)圖5.在所篩選的酸中，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物收率隨著酸度的增強(qiáng)而增高，且三氟甲磺酸是最有效的催化劑并得到62%的目標(biāo)產(chǎn)物收率(表1，項(xiàng)目4 vs.項(xiàng)目1-3).

圖5 不同酸催化的N-對(duì)甲苯磺?；?2-苯基氮雜環(huán)丙烷與乙腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.5 [3+2] cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with acetonitrile promoted by various protonicacids

經(jīng)過(guò)初步篩選確定三氟甲磺酸為最合適的的催化劑后，還需確定其他反應(yīng)條件來(lái)進(jìn)一步完善該反應(yīng)，結(jié)果列在圖6和表2中。在乙腈作為溶劑的基礎(chǔ)上，對(duì)催化劑用量的考察表明，當(dāng)使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%的三氟甲磺酸時(shí)收率明顯提高到62%(表2，項(xiàng)目4 vs.項(xiàng)目1-3).

表1 不同酸催化的N-對(duì)甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環(huán)丙烷與乙腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)①Table 1 [3+2] cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with acetonitrile promoted by various protonicacids

圖6 其他反應(yīng)條件的影響Fig.6 Effects of other reaction conditions

表2 其他反應(yīng)條件的影響①Table 2 Effects of other reaction conditions

反應(yīng)溫度也明顯影響著反應(yīng)收率，且溫度越高，收率越高(表2，項(xiàng)目6)；在80 ℃的時(shí)候反應(yīng)可得到89%的收率。令人滿意的是，當(dāng)反應(yīng)使用1.0 mL的乙腈作溶劑時(shí)，產(chǎn)物收率可達(dá)97%(表2，項(xiàng)目7 vs.項(xiàng)目6).

為了減少后續(xù)反應(yīng)中代替乙腈作為反應(yīng)物的其它腈的量，選擇N-對(duì)甲苯磺?；?2-苯基氮雜環(huán)丙烷(1a)與苯腈的反應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)來(lái)考察其他溶劑。結(jié)果顯示，在四氫呋喃溶劑中沒(méi)有得到目標(biāo)產(chǎn)物(表2，項(xiàng)目8)，當(dāng)使用硝基甲烷和二氯甲烷時(shí)，收率相對(duì)較低；使用1，2-二氯乙烷時(shí)能得到最好69%的收率(表2，項(xiàng)目11).當(dāng)反應(yīng)溫度為10 ℃時(shí)，產(chǎn)物收率可達(dá)85%(表2，項(xiàng)目12 vs.項(xiàng)目11和項(xiàng)目13).

經(jīng)過(guò)以上對(duì)條件的篩選，表明最佳反應(yīng)條件是：0.2 mmol的N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷，質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%的三氟甲磺酸，1.0 mL的乙腈作溶劑且反應(yīng)溫度為80 ℃.另外，如果其它的腈作為反應(yīng)物，最佳反應(yīng)條件是：0.2 mmol的N-對(duì)甲苯磺?；?2-苯基氮雜環(huán)丙烷，5當(dāng)量的腈，50%的三氟甲磺酸，1，2-二氯乙烷作溶劑且反應(yīng)溫度為80 ℃.

2.2 底物廣普性研究

為了評(píng)估該反應(yīng)在最佳反應(yīng)條件下的廣泛性和普適性，對(duì)各種N-對(duì)甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷(1)與同時(shí)作為反應(yīng)物和溶劑的乙腈(2a)反應(yīng)進(jìn)行了考察(見(jiàn)圖7)。結(jié)果顯示：該環(huán)加成反應(yīng)適用于各種N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷，該反應(yīng)相對(duì)于之前的相關(guān)報(bào)道需要更短的反應(yīng)時(shí)間就可以擁有更廣的底物范圍。對(duì)于芳香族N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷，苯環(huán)上給電子基團(tuán)甲基或甲氧基都很適用，能獲得優(yōu)秀收率的目標(biāo)產(chǎn)物(表3，項(xiàng)目2-5)；當(dāng)N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷2位苯環(huán)上帶有吸電子基團(tuán)氯或溴時(shí)能得到良好收率的目標(biāo)產(chǎn)物。因?yàn)槲蛔栊?yīng)，苯環(huán)鄰位和間位取代的N-對(duì)甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷相比對(duì)位取代的得到相對(duì)較低的收率(表3，項(xiàng)目6-7 vs.項(xiàng)目8).值得注意的是，稠環(huán)1-萘基和2-萘基取代的N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷底物也很適用，均可得到96%的收率(表3，項(xiàng)目10-11).對(duì)于脂肪基取代的N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷，可得到中等收率的產(chǎn)物(表3，項(xiàng)目12-13).

圖7 各種N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷與乙腈反應(yīng)的底物廣普性研究Fig.7 Substrate scope for the [3+2] cycloaddition of various N-tosylaziridines with acetonitrile

接著，按表2中項(xiàng)目10提到的最佳反應(yīng)條件對(duì)一系列腈與N-對(duì)甲苯磺?；?2-苯基氮雜環(huán)丙烷的反應(yīng)進(jìn)行了考察(反應(yīng)見(jiàn)圖8)，結(jié)果總結(jié)在表4中。

表3 各種N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷與乙腈反應(yīng)的底物廣普性研究①Table 3 Substrate scope for the [3+2] cycloaddition of various N-tosylaziridines with acetonitrile

圖8 N-對(duì)甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環(huán)丙烷與各種腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.8 [3+2] Cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with a variety of nitriles

各種含給電子基團(tuán)(鄰甲基、間甲基和對(duì)甲基)和吸電子基團(tuán)(鄰氟、間氟、對(duì)氟、鄰氯和對(duì)氯)的腈底物均能獲得良好到優(yōu)秀收率的目標(biāo)產(chǎn)物(表4，項(xiàng)目2-9)；對(duì)于1-萘腈，雙取代的苯腈和苯乙腈均能取得良好的收率(表4，項(xiàng)目10-13).

2.3 反應(yīng)機(jī)理的探索

為探索該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，采用手性化合物(S)-2-苯基-1-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷(1a')與乙腈(2a)作反應(yīng)原料在三氟甲磺酸的催化作用下進(jìn)行反應(yīng)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了考察(見(jiàn)圖9).結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物是外消旋產(chǎn)物3a'1和3a'2的混合物(6%)，這表明該反應(yīng)是通過(guò)SN1機(jī)理來(lái)進(jìn)行的。

表4 N-對(duì)甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環(huán)丙烷與各種腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)①Table 4 [3+2] Cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with a variety of nitriles

圖9 機(jī)理研究Fig.9 Mechanistic studies

如圖10所示，我們提出了合成目標(biāo)環(huán)加成產(chǎn)物的一個(gè)推測(cè)機(jī)理。首先，N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷1上的氮原子經(jīng)三氟甲磺酸質(zhì)子化后形成更活潑的中間體5；然后，當(dāng)R2基團(tuán)為芳香基時(shí)，中間體5通過(guò)C—N鍵的斷裂與腈反應(yīng)得到中間體6，在此過(guò)程中，腈的氮原子是通過(guò)SN1的方式來(lái)攻擊5的芐基位從而得到中間體6的，其中電子效應(yīng)起了很大的作用；最后，中間體6通過(guò)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物3，同時(shí)釋放出H+.如果R2基團(tuán)是脂肪基時(shí)，會(huì)生成中間體7并最終得到目標(biāo)產(chǎn)物4.

圖10 三氟甲磺酸催化[3+2]環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)理推斷Fig.10 Proposed mechanism of TfOH-catalysed [3+2] cycloaddition

3 結(jié)論

綜上所述，我們已經(jīng)建立了一種三氟甲磺酸催化的快速且有效的N-對(duì)甲苯磺?；s環(huán)丙烷與各種腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，并通過(guò)該反應(yīng)制得了收率高達(dá)97%的目標(biāo)產(chǎn)物咪唑啉。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是采用了便宜且綠色的三氟甲磺酸作催化劑，產(chǎn)物收率高，底物廣普性好，操作過(guò)程方便且反應(yīng)時(shí)間短。